Главен комплекс на тъканната съвместимост

Главен комплекс на
тъканната съвместимост
Major Histocompatibility Complex – MHC
Human Leukocyte Antigens - HLA

Главният комплекс на тъканната
съвместимост /major histocompatibility
complex – MHC/ е набор от мембранно
асоциирани протеини играещи ключова
роля в осъществяването на придобития
имунитет при гръбначните животни
 Те определят и тъканната съвместимост
между индивидите от един вид
Главната функция на MHC молекулите е да
свързват антигените на патогените и да ги
представят на клетъчната мембрана във
форма удобна за разпознаване от Т
лимфоцитите

Всеки животински вид притежава
своя МНС система и тя носи
специфично наименованиe
Човешката МНС система се бележи
с абревиатурата HLA /Human
Leukocyte Antigens/. Носи това
наименование защото е открита
първоначално върху човешките
левкоцити
 HLA молекулите са най-голямата
група алоантигени на човешкият
вид

Т лимфоцитите разпознават малки части
от антигена, включително вътрешни,
неповърхностни фрагменти. Това са
къси линейни аминокиселинни
последователности - антигенни
пептиди.
В и Т клетките
разпознават
различни части от
един антиген
Т лимфоцити В лимфоцити

Т клетките разпознават антигенните
пептиди само тогава когато те се
намират върху мембраната на
собствени клетки.

Антигенните пептиди са нековаленто
свързани към собствени мембранни
молекули.

Това са протеини специализирани в
една основна функция - да представят
антигена на Т клетките.

Те се кодират от група силно полиморфни
гени в хромозомен регион наречен Главен
Комплекс на Тъканната Съвместимост –
Major Histocompatibility Complex (MHC).

Продуктите на МНС гените, МНС молекулите,
са задължителен компонент на антигенния
комплекс разпознаван от T лимфоцитите. Т
клетъчния рецептор за антигени /ТКР/
разпознава и свързва комплексът чужд :
свой – антигенен пептид : МНС молекула

Разположение – късото рамо на 6 хромозома,
ивица 6р21.3
Големина – 3.5x10
6
дб, 4sM
Разделя се на три отделни области, всяка от
които съдържа гените за клас I, II и III.

Генетична организация на МНС
региона

 В областта на клас I има няколко генни локуса от
които основни /класически / са три A, B и C. Във
всеки генен локус има по един ген за  веригата на
МНС клас I.
 Клас II областта се подразделя на три основни
субрегиона - DP, DQ и DR. Всеки от тях съдържа най-
малко по една двойка гени за  и  веригите на клас
II молекулите.
 В зависимост от конкретния индивидулен генотип
генните локуси могат да бъдат заети от различни
алели на конкретния ген
Основни гени в МНС региона

Продуктите на гените за клас I и II са
мембранно асоциирани гликопротеини и
именно те участват в представянето на
антигените на Т лимфоцитите. Молекулите на
MHC клас I и MHC клас II се различават по:
- клетъчна дистрибуция;
- разпознаването от различни Т клетъчни
популации;
- своята структура;
- организация в генни комплекси в МНС
региона
Продуктите на МНС клас III нямат
отношение към антигенната презентация.
Те са структурно и функционално различни
от клас I и II молекулите. Това са C2, C4, fB,
TNF - и TNF -

МНС клас I
- Експресират се от всички ядрени клетки
- Разпознават се от CD8+ Tк клетки
CD8+ Т лимфоцитите разпознават антигена
само ако е асоцииран с МНС клас I
молекули

МНС клас II
- Експресират се от клетките на имунната
система, главно от професионалните
антиген-представящи клетки.
- Разпознават се от CD4+ Th лимфоцити.
CD4+ Т лимфоцити разпознават антигена
само ако е асоцииран с МНС клас II
молекули

Полиморфизъм
 МНС системата е най-силно полиморфната
генна система в човешкия генотип
Алелите на всеки ген се означават с пореден
номер – например, В1, В2, В3 ....и т.н.
 Човешката MHC система /HLA/ съдържа
огромен брой аллели
HLA клас I
Ген А В С
Алели 3 968 4 828 3 579

HLA клас II
Ген DRA DRB DQA DQB DPA DPB
Алели 7 2 376 94 1 142 53 894

Данните към 2017г. са от European Bioinformatics Institute
http://www. ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/stats.html

Унаследяване и експресия на МНС
молекулите
 Гените на МНС системата
са тясно скачени помежду си
и се унаследяват като едно
цяло – хаплотип.
Всеки индивид унаследява
по една 6 хромозома /един
МНС хаплотип/ от всеки
родител и притежава по два
алела от всеки ген.
 Алелите на всеки ген се
експресират кодоминатно.
Пълните хетерозиготи по
МНС системата експресират
6 форми на МНС клас I и
различен брой /най-малко 6/
МНС клас II форми по своите
клетки .
А 10
В 57
С 18
А 85
В 7
С 40
Хаплотип от ♂ Хаплотип от ♀
Генотип и фенотип по МНС I
– кодоминантна експресия на
А, В и С алелите
Генотип
Фенотип

Сродство /тъканна съвместимост/ по МНС
антигените
Сродството между
родители и деца е 50%
 Сродството между
братя и сестри е различно
- 0 %, 50% или 100%.
 Вероятността две деца
да имат 100% сродство по
МНС антигените е 25 %.
 Вероятността два случайни индивида да
имат еднакъв генотип и фенотип по МНС
системата е практически нулева.

Структура на МНС клас I
Всеки протеин от клас I се
експресира върху клетъчната
мембрана като трансмембранен
димер, съставен от две
нековалентно свързани ПП вериги.
Едната от тях е продукт на А, В или
С гените на МНС клас I. Тя е
полиморфната, тежка /43000 D/ 
верига на комплекса.
Другата верига е къс, лек /12000 D/ неполиморфен
протеин, продукт на ген в 15 хромозома - 
2
микроглобулин.
Екстрацелуларната част на алфа веригата притежава
три обособени домена- 1, 2 и 3. Полиморфните АК
последователности се намират в 1 и 2.
2 микроглобулина се свързва към 3 и стабилизира
молекулната структура.

Полиморфните части от 1 и
2 домените се разполагат
един срщу друг и формират
цепнатина, която служи като
пептид-свъзващо место.
Представяните антигенни
пептиди, с големина 10-12
АК, се свързват
нековалентно към нея, в
разгъната форма.
Всяка алелна форма на клас
I гените, кодира  верига
със собствена
специфичност към
пептидите които може да
свърже.

Структура на МНС клас II
 Състоят се от две
нековалетно свързани
гликопротеинови вериги, 
/34000 D/ и  /29000 D/. И
двете вериги са продукт на
на гени локализирани в DR,
DP или DQ.
 Полиморфизмът на
молекулите от клас II засяга
1 и 1 домените. Заедно
те формират пептид-
свързващата цепнатина на
клас II комплексите.
Антигенните пептидни фрагменти /12 – 25 АК/
се свързват също нековалентно в разгъната
форма.

Т клетките разпознавт комплексно два
сигнала чужд : свой
Комплексът полиморфна
област на MHC I : свързан
антиген се разпознава от
специфичен към него ТКР.
Неполиморфната, константна
част на MHC I се разпознава и
свързва от CD8 молекулата на
Тк лимфоцити.
Комплексът полиморфна
област на MHC II : свързан
антиген се разпознава от
специфичен към него ТКР.
Неполиморфната, константна
част на MHC II се разпознава и
свързва от CD4 молекулата на
Тh лимфоцити.
Tк лимфоцит
Th лимфоцит
Антиген-представяща
клетка
АПК
АПК

Произходът на антигена определя
неговата асоциация с клас I или
клас II
Екзогенни антигени навлезнали в клетката чрез
фагоцитоза, образуват комплекси и се презентират от
MHC клас II – напр. екстрацелуларни бактерии и техни
разтворими деривати
Ендогенни антигени образуват комплекси и се
презентират от MHC I – напр. вирусни и туморни
антигени.
Антигени на интрацелуларни патогени образуват
комплекси и се презентират от MHC клас II – бактерии
(напр. Mycobacterium tuberculosis) и протозои (напр.
Leishmania donovani)

Процесиране на ендогенни антигени и
образуване на комплекси МНС I : антигенен
пептид

Това са антигени,
синтезирани в
цитоплазмата на
клетката. Те се
разграждат до
пептидни фрагменти в
протеазомите и се
асоциират с МНС клас
I.

 Процесиране на екзогенни антигени и
образуване на комплекси МНС II : антигенен
пептид
Екзогенни антигени,
навлезнали чрез
фагоцитоза в клетката
или такива от
интрацелулуларни
бактерии и протозои, се
разграждат във
фаголизозоми и се
асоциират с МНС клас II

Основни биологични функции на
МНС
 МНС молекулите се използват от
клетките на имунната система за
разграничаване на своето от чуждото,
те са маркер за “свой”.

 Чрез тях се извършва клоналната
селекция и активирането на Т
лимфоцитите - те представят
антигена на антиген - специфичните
Тк и Тh лимфоцити. Следователно,
МНС молекулите имат ключова роля в
осъществяването на специфичния
клетъчен и хуморален имунен
отговор

 Пълната хетерозиготност по
всички гени на МНС е изгодна за
индивида, тъй - като се активират
повече Т и В лимфоцитни клонове
в имунния отговор към един
антиген. Това води до по – силен
имунен отговор. Поради това МНС
гените се наричат още Immune
response genes ( Ir ), гени
определящи силата на имунния
отговор.

Регулация на експресията на МНС I и II
МНС клас I и клас II се експресират
конститутивно с постоянна скорост,
по време на клетъчната
диференциация.

 МНС клас I се експресират от
всички ядрени соматични клетки.

 МНС клас II се експресират главно
от професионалните антиген-
представящи клетки - дендритни
клетки, макрофаги и В клетки.
Човешките Т лимфоцити експресират
МНС II само след активация.

Експресията на МНС
молекулите се повишава
по време на ИО

Продуцираните цитокини
са главният регулатор на
тяхната експресия, а от
тях IFN -  е основният
цитокин повишаващ
експресията на клас II
молекулите.

Активираните клетки
увеличават броя на МНС
молекулите по своята
мембрана.

Връзка между генотипа по HLA и някои автоимунни
заболявания
заболяване HLA алел риск
%
Ankylosing spondylitis B27 87
Acute anterior uveitis B27 10
Goodpesture’s syndrome DR2 16
Multiple sclerosis DR2 5
Graves disease DR3 4
Myasthenia gravis DR3 2,5
Systemic Lupus erythematosus DR3 6
Type 1 insulin-dependent diabetes
mellitus
DR3/DR4 25
Rheumatoid arthritis DR4 4
Pemphigus vulgaris DR4 14
Hashimoto’s thyroiditis DR5 3