Клетки на специфичния имунен отговор

Клетки на специфичния
имунен отговор.
Онтогенеза на В и Т лимфоцити;
Дендритни клетки – антиген
независима фаза

В и Т-лимфоцитите произлизат от костно-мозъчна
стволова клетка по лимфоидния ред
В и Т-лимфоцитите са клетките на специфичния
имунитет.

Онтогенеза на В-лимфоцити
Развитието на В-лимфоцитите започва във феталния черен
дроб и продължава в костния мозък след раждането.
В костния мозък се осъществява антиген независима фаза на
развитие на В-клетките и създаване на лимфоцитни клонове.
Протича през няколко етапа, основно свързани с
реаранжиране и експресия на Ig-гени за В-клетъчния
рецептор (BCR) и осигурява:
B
Регулация на изграждането на BCR
B
Oсигурява разнообразие на ВСR
B
Осигурява моноспецифичност на В-клетките
B
Елиминират се автореактивните В-клетки
B
Осигуряват се имунокомпетентни В-клетки за периферията

На етап про-В клетка започва експресията на RAG1, 2 (recombination-
activating gene) и TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase ) -
задължителни ензими за генното реаранжиране на Ig-гени. Генен
дефект по RAG1, 2 е причина за развитието на вроден автозомен тежък
имунен дефицит- SCID- отсъстват зрели лимфоцити. про-В клетка не
експресира Ig-гени, но започва реаранжиране на гените за тежката
верига на Ig.
BCR

На етап пре-В клетка реаранжираната тежка верига се
транскрибира, като се получава годна иРНК за -тежка верига,
която се транслира. Не се експресират гените за леката верига на
Ig. Тя е временно заместена със сурогатна верига.
По повърхността на пре-В клетките се експресират този пре-
ВCR, в комплекс с Ig и Ig.
Пре-В лимфоцитите, експресирали рецептора загиват чрез
апоптоза

Large
Pre-B
Large
Pre-B
Large
Pre-B
Large
Pre-B
Large
Pre-B
Large
Pre-B Large
Pre-B
Large
Pre-B Large
Pre-B
Large
Pre-B
Пролиферация
Y

Immature
B cell
Експресия на
IgM рецептор
IgM
Позитивна селекция
Large
pre-B
Множество от пре-
В клетки с
идентични пре-В
рецептори
Large
pre-B
Реаранжиране на
VDJC
H верига
Стоп на
деленето и
експресията
на рецептора
Small
pre-B

Пре-ВCR регулира следващите етапи по два начина:
1.Алелно изключване на другия алел за тежката
верига. Осигурява моно специфичност на всяка
В-клетка по отношение на тежката верига.

В-клетка
експресираща
на
повърхността
си само IgM се
нарича незряла
В-клетка, чиято
съдба зависи от
специфичността
на рецептора
2. Стимулира началото на генното реаранжиране
на леката верига: Първо гените за -веригата от
единия алел, после от другия алел. При неуспешна
рекомбинация реаранжиране на гените за -веригата.
Процесът приключва с Алелно изключване на -веригата .

Осъществява се негативна
селекция: Ако BCR реагира
срещу собствени антигени
по стромалните клетки то
тази незрялата В-клетка
загива чрез апоптоза. Така се
предотвратява образуване на
автореактивни клонове В-
лимфоцити.
В-клетки, които разпознават
разтворими собствени
антигени, подлагат на
редакция своя рецептор или
стават Aнергични
(свръхекспресия на IgD).
Повечето, но не всички автореактивни В клетки се елиминират в
костния мозък. Те не преминават в периферията

Редакция на рецептора: Промяна на
специфичност (чрез пренареждане на
кодиращите секвенции на леката верига)

Напр. взаимодействието на IL-7
секретиран от стромални клетки
с IL-7R от про-B клетка е
необходимо условие за да
премине към пре-B клетка.
За всеки етап от развитието на
В-клетките са много важни
взаимодействията:
1. Директния контакт:
В-клетка- стромални клетки
2. Цитокин–цитокинов
рецептор
B Цитокини
Контакт
клетка-клетка
Стромална клетка

Алелно изключване
- успешното
реаранжиране на 1
от алелите е сигнал
за прекратяване на
генното
реаранжиране на
другия алел.

Доказателства за алелно изключване
Алотипа може да се идентифицира от маркипрани антитела
a/a b/b
a/b
Y

B b
Y

B a
Y

B b
Y
Y

B a b
Y

B a
или
Aлотип – унаследяващи се генни разлики в
константната област
При хетерозиготните животни (a/b), носители на a
алела от единия родител Igha и b алела от другия -
Ighb, се установява наличие на отделни B клетки
позитивни само по единия алел или само по другият
алел, но никога едновременно върху една и съща В
клетка.
Процеса на алелно изключване гарантира, че всеки B клетъчен клон ще има
един и същ рецептор, като по този начин се поддържа моноклонална
специфичност.

Освен Ig
рецептори и
други
повърхностни
маркери се
експресират
през етапите на
B-лимфоцитната
диференциация,
като CD19 и
CD45R са
основните
сигнални
трансдусери

Върху повърхността на зряла, имунокомпетентна наивна В-
клетка са експресирани следните по-важни групи рецептори:
•Рецептори разпознаващи антигена – BCR: IgD и IgM и
хетеродимери от Ig и Ig , които предават сигнала към
вътрешността на клетката ( сигнална трансдукция)
•Ко-рецепторен комплекс-“усилва” сигнала предаван от
Ig и Ig  и е съставен от:
CD 21 (cluster of
differentiation) или
означаван още като
CR2 (комплементен
рецептор, рецептор
за C3d)
CD 19 молекулата
CD 81 (ТАРА-1)

B-1 B клетки
В1- 5% от всички В-клетки;
Сходни на клетките от вродения
имунитет; експресират CD5;
свръхекспресия на IgM в
сравнение с IgD. В по-висока
концентрация на В1 в
перитонеума
синтезират ниско афинитетни
антитела основно от клас IgM –
естествени Ат (в резултат на
рекомбинация от ограничен
брой VH и VL генни сегменти)
•Отговарят слабо на протеинови
антигени, но много силно на
въглехидратни антигени

B-клетките трябва да преминат две основни
проверки (checkpoints) в тяхното развитие

Btk
активация
X-свързана
агамаглобулинемия
(отсъствие на Ig)

В хода на онтогенезата могат да възникват
туморни клонове В лимфоцити
Тумори,
съответстващи на
всички етапи на
развитие на В-
клетките са описани
при хора, от най-
ранните етапи –
прогенитори до
миеломи, които
представляват
злокачествени
трансформации на
плазмени клетки
секретиращи Ig.