Молекулярна биология - мутационна изменчивост

МОЛЕКУЛЯРНА БИОЛОГИЯ
ЛЕКЦИЯ НА ТЕМА:
МУТАЦИОННА ИЗМЕНЧИВОСТ
Д-р Цветослав Койнарски DVM, MSc, PhD

Мутационна изменчивост
Според HugodeVriesмутационната изменчивост на
организмите се дължи на промени в техните наследствени
структури, възникнали под въздействието на различни
фактори. Процесът на възникване на мутациите се означава,
като мутагенеза, а носителят на определена мутация се
нарича мутант. По същество мутациите представляват
промени в структурата на хромозомите или гените, при които
се променя фенотипниятоблик на организма. Според горе
посоченият автор мутациите се характеризират със следните
особености:
Те са качествени изменения в наследственият апарат на
клетката.
Възникват внезапно, без всякакви преходи.
Възможно е едни и същи мутации да възникнат повторно.
Получените нови форми са константни.
Протичат в различни посоки.

Мутационна изменчивост
В зависимост от начинът на възникване, мутациите биват:
•Спонтанни мутации –настъпват в резултат на случайни събития,
без да е възможно това да бъде предсказано. Характерно за почти
всички гени е тяхната мутабилност. Настъпването на мутации не
дава адаптивно предимство на клетката или организмът в който са
възникнали. Под въздействието на естественият отбор, изгодните
(даващи предимство) мутации се предават в поколението, а
носителите на вредни мутации рядко достигат до даване на
поколение. Различните участъци по дължината на гена се
характеризират с различна мутабилност. Съществуват характерни
едно или двунуклеотиднипоследователности по дължината на
даден ген при които мутациите се срещат значително повече в
сравнение с други участъци от същият ген. Такива
високомутабилнисайтове на гена се означават като горещи точки.
•Индуцирани мутации –възникват под въздействието на
определени фактори на околната среда. Някои от факторите на
индуцираният мутагенезса рентгеновите лъчи, УВЧ, радиационен
разпад и др.

Мутационна изменчивост
В зависимост от вида на засегнатите клетки, мутациите биват:
•Соматични–възникват в соматичните клетки на организма,
поради което не се предават в поколението му. Тъй като органите
в многоклетъчните организми са изградени от огромни количества
еднакво специализирани клетки, мутациите в една или няколко
клетки, рядко предизвикват разстройства във функциите на
организма. При възникването на мутации в описаните по-горе
половосвързанигени, е възможно даден ген намиращ се в
хемизиготносъстояние да се превърне в летален. Мутациите в
соматичните клетки могат да бъдат много опасни при засягане на
гените отговорни за пролиферативнитепроцеси. Така голяма част
от туморните клетки се отличават с неконтролируемо нарастване
и непрестанен стремеж към делене.
•Герминативни–засягат се незрелите и зрели полови клетки.
Поради това че се предават в поколението този тип мутации
представляват голям проблем в биологичният свят. В повечето
случаи възникват два вида герминативнимутации –доминантни и
рецесивни. Доминантните се проявяват при всеки организъм
заченат от увредена гамета, докато рецесивните само когато се
окажат в хомозиготносъстояние, поради което при повечето
организми те остават прикрити при хетерозиготите.

Мутационна изменчивост
В зависимост от фенотипниятбелег който засягат, мутациите биват:
•Морфологичнимутации –характеризират се с промяна в строежа
на клетките, тъканите и органите. При животните такива мутации
причиняват липса или намаляване дължината на краката, липса на
окосменост и др.
•Физиологичнимутации –характеризират се с изменение във
физиологичните функции на организма. Такива мутации засягат
гените отговорни за топлинно шоковите и протеините синтезиращи
се при нискотемпературен стрес при растенията и животните,
резистентността към антибиотици при бактериите и др.
•Биохимичнимутации –характеризират се с промяна в синтезата
на някои химични вещества в клетката. Този тип мутации водят до
промяна в обмяната на веществата в клетката. Пример за такава
мутация можем да дадем с инсулин зависимият диабет. Клетките
на задстомашната жлеза на болните от това заболяване не
произвеждат достатъчно количество от белтъкът инсулин.

Мутационна изменчивост
В зависимост от преживяемосттана организма,
мутациите биват:
•Леталнимутации –предизвикват смъртта на
организма у който се откриват. Голяма част от
леталните мутации са рецесивни и стоят прикрити
при хетерозиготнитеорганизми. Когато летална
мутация е в хомозиготносъстояние (макар и
рецесивна) настъпва смърт на организма.
•Сублетални–предизвикват тежки смущения в
развитието на организма. В повечето случаи
носителите на такива мутации се раждат, но не
доживяват до настъпване на полова зрелост.
•Субвитални–предизвикват смущения в организма,
поради което той не е конкурентно способен към
условията на околната среда.

Мутационна изменчивост
Мутациите не бива да бъдат разглеждани като
вредни или полезни, защото влиянието което те
оказват върху организма зависи от околната
среда. Така при едни условия на средата
определена мутация може да бъде полезна, а при
други да се окаже вредна. Според измененията
които мутациите предизвикват върху
наследствените структури, мутацииетебиват:
•Геномни мутации
•Хромозомни аберации
•Генни мутации
•Цитоплазменимутации

Геномни мутации
Полиплоидия

Геномни мутации
Анеуплоидия

Хромозомни аберации
Хромозомните аберации са трайни промени
в структурата на хромозомите и се разделят
на две групи:
•Вътрехромозомни –Делеция, Дупликация, Инверсия
•Междухромозомни -Транслокация

Хромозомни аберации
Делеция

Хромозомни аберации
Дупликация

Хромозомни аберации
Инверсия

Хромозомни аберации
Транслокация

Хромозомни аберации

ГЕННИ МУТАЦИИ
Според най-популярнатакласификация, мутациите се разделят на
геномни мутации, хромозомни аберации, генни мутации и
цитоплазмени мутации. Понятието генните или т.нар. точкови
мутации произлиза от факта, че при този тип мутации се наблюдават
замени на един нуклеотид с другв молекулата на ДНК. Тази
промяна от своя страна води до замяна на един кодон в друг, а това
води до замяна на определена аминокиселина в синтезиращата се
полипептидна верига. Този тип мутации водят до появата на нови
алели. В англоговорящата литература това явление се означава като
Single Nucleotide Polimorphism (SNP). Описани са случаи на
превръщане на доминантен ген в рецесивен или обратното.

В звисимост от посоката и силата на действие на
мутиралият ген, мутациите биват:
Аморфнимутации–мутиралияталелзагубвафункциятасиврезултатнапромянав
белтъчнатамолекулакоятотойкодира.Примерзатакивамутацииможедабъдатдадени
схипотрихозатаприкучетатаиговедата,анодонтияприговедата,липсанаопашка
примишкитеидр.Приналичиенатозитипмутациивхомозиготносъстояние,
смърттанастъпваощепрезембрионалниятпериод.
Хипоморфнимутации–характеризиратсеспониженистойностинагенният
продукт,всравнениесизходнияталел.Примерзатакивамутацииприживотнитеса
джуджевидността,недоразвитиенахистологичниятстроежнаорганитеидр.Когато
савхомозиготносъстояниехипоморфнитемутациимогатдабъдатлетални.
Хиперморфнимутации–характеризиратсесповишаваненастойноститенагенният
продукт,всравнениеснемутиралияталел.Повишенитеколичествананякоимолекули
могатдаиматсилноизразенотрицателенефектзаклетката.Примерзатакавамутация
можемдададемсмускулнатадистрофияпринякоивидове.
Антиморфнимутации–мутиралияталелкодирапродукткойтоподтискадействието
напродуктананормалнияталел.Такаприбозайницитеевъзможнопревръщанетона
потнитежлезивмлечни.
Неоморфнимутации–мутиралияталелкодирасинтезатанакоренноразличен
продукт,коетоводидоразвитиетонановпризнак.Погледнатопрезпризматана
еволюцията,най-голямпрогрессепостигаименнопосредствомнеоморфнимутации.

В зависимост от естеството на настъпилата промяна
мутации биват:
Замянанаеднануклеотиднадвойкасдруга–биватдвавида:
Транзиция–замянанануклеотидотеднабаза,сдругнуклеотидотновосъс
същатабазат.е.замянанапуриновасдругапуриновабазаилипиримидиновас
другапиримидиновабаза(замянанаАденинсГуанинилизамянанаТиминс
Цитозин).Следкатонастъпимутациятапървоначалноновиятнуклеотидне
можедасесвържекомплементарноснуклеотидътототсрещнатаверига,при
коетонамястотонамутациятасеобразувапразнопространство.Приделенето
натазиклетка,ДНКмолекулатасереплицира,катодветеизходнивериги
служаткатоматрици.Отнеувреденатаверигащесесинтезиранормалнаверига,
новърхуувреденатаверигащесесинтезиракомплементарнановамолекула,
катосрещуувредениятнуклеотидщесепоставикомплементареннанего.Така
сезаменяцялануклеотиднадвойкавмолекулатанаДНК–пример:двойката
А=ТсезаменяотГ≡Ц.Променениятнуклеотидводидопромянанаединкодон
исъответнодозамянанаеднааминокиселинавполипептиднатаверига.
Трансверзия–замянанануклеотидсъдържащеднабазаснуклеотидсъдържащ
другабазат.е.замянанапуриноваспиримидиновабазаилиобратното(замяна
наАденинсТимин;ГуанинсЦитозин;ГуанинсТиминит.н.Последствиятаот
трансверзиятасаидентичнистезипритранзицията.

В зависимост от естеството на настъпилата промяна
мутации биват:
ДобавяненануклеотидикъмверигатанаДНК–къмверигатаседобавятединили
групануклеотиди,катопотозиначинсеизместварамкатаначетененасъответната
верига(framеshift).
Микроделеция–отделяне(загуба)наединилиняколконуклеотидаотверигатана
ДНК.Товаявлениесъщоепоследваноотизместваненарамкатаначетенена
веригата.
Инверсия–завъртаненадвануклеотида(подредениединдодруг)на180°.В
следствиенаинверсиятасепроменяединилидвакодона,взависимостотмястотона
настъпваненамутацията.
Транспозиция–представлявапромянанаместоположениетонададенануклеотидна
двойкавмолекулатанаДНК.Притозивидмутациинастъпватпроменивзасегнатите
кодони.
Разкъсваненафосфо-въглеродниятскелетнамолекулатанаДНК–при
въздействиетонайонизиращилъчениясмолекулатанаДНКнастъпватеднои
двуверижниразкъсвания.Разкъсанитемолекулизагубватфункциитесиистават
чувствителнинануклеазитевклетката.
Слепваненануклеотиди–врезултатнаслепванетонаазотнитебазинаеднаверига
ДНКсеформираттаканареченитедимери.Най-честотоваявлениесеоткривамежду
двасъседниостатъканаТимин–Тиминовидимери.Приобразуванетонадимерите
конформациятанаДНКсепроменя,коетопосвоеобразенначинблокирапротичането
нарепликацията.

•Характерно за генните мутации е тяхната обратимост.
Понякога се случва повторна базова замяна, която възстановява
нормалният нуклеотид, като по този начин ДНК молекулата
възстановява изходната си нуклеотидна последователност.
Повторните базови замени, които възстановяват нормалната
нуклеотидна последователност се означават като реверсии.
•Трябва да отбележим съществуването на гени (мутаторни гени)
които повишават честотата на мутациите в други гени. Най-много
такива гени са описани сред групата гени отговорни за
репликацията на ДНК. Отклонениата в тези гени, кодират
несъвършенни ензими, които от своя страна свързват погрешни
нуклеотиди по време на репликационният синтез. В резултат на
което, в следващото поколение клетки, попадат ДНК молекули с
променен нуклеотиден състав.

В зависимост от настъпилите промени
мутациите се делят на два вида:
•Миссенсмутации –към тази категория се отнасят всички описани по-горе
мутации свързани с промяна на базови двойки, които променят
съответните кодони. Променените кодониводят до промяна на
аминокиселинниятсъставна синтезираната белтъчина. Промененият
аминокиселиненсъстав на белъткаможе да доведе до по-ниска ензимна
активност (ако се кодира ензим), намалена термостабилности др. В
разделът наследствени болести по животните ще разгледаме няколко
болести дължащи се на нуклеотиднизамени. Както описахме в разделът
генетичен код, повечето аминокиселини се кодират от няколко кодона,
които се различават само по един нуклеотид. Така замяната на един
нуклеотидс друг ( в следствие на мутация) в повечето случаи не се
отразява пагубно, защото новият кодонкодира същата аминокиселина.
•Нонсенс мутации –това са мутации при които се заменя един нуклеотидс
друг, при което кодонътсе променя в стоп кодон–УГА, УАА или УАГ.
При достигане на такъв кодонпри транслацията, процесът се
преустановява, което води до образуване на малки и непълни
полипептиднивериги. Полученият пептиденфрагмент е нефункцио