Молекулярна ендокринология - учебник за МУ ( на руски )

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ Учебное пособие (неполная версия 2013 г.) Содержание Введение......................................................................................................................................................2 Гормоны и эндокринная регуляция.......................................................................................................2 Информация передается между клетками разными способами.........................................................4 Гормональные реакции носят пространственно-временной характер..............................................5 Гормоны используют классические стратегии регуляции активности ферментов..........................6 Гормоны контролируют разнообразные клеточные реакции.................................................................8 Контроль метаболического баланса......................................................................................................8 Контроль роста и деления клеток..........................................................................................................9 Гематопоэз.............................................................................................................................................10 Регуляция дифференцировки и клеточный иммунитет....................................................................10 Воспалительные реакции.....................................................................................................................11 Регенерация тканей...............................................................................................................................12 Мышечное сокращение........................................................................................................................13 Рецепция внешних сигналов....................................................................................................................14 Рецептор – ключевой элемент передачи сигнала внутрь клетки.....................................................14 Мембранные рецепторы наиболее многочисленны..........................................................................16 Лиганд-управляемые ионные каналы наиболее быстрые.................................................................18 Внутриклеточные рецепторы наиболее медленные и регулируют транскрипцию генов.............21 Принципы внутриклеточной передачи сигнала.....................................................................................28 Непосредственные мишени рецепторов принудительно локализуются на мембране...................30 ГТФ-связывающие белки выполняют роль таймеров и распределителей сигнала........................32 Сигнал поступает в клетку каскадным или эстафетным способами...............................................38 Вторичные посредники усиливают сигнал........................................................................................39 Адаптерные белки обеспечивают специфичность.............................................................................41 Каркасные белки организуют сигнальные модули............................................................................44 Киназы служат основными исполнителями.......................................................................................49 Фосфатазы нейтрализуют действие киназ..........................................................................................56 Выключение рецепторов происходит в несколько этапов...............................................................60 Интеграция и регуляция...........................................................................................................................63 Разные рецепторы используют одинаковые сигнальные каскады...................................................64 Обратные связи регулируют активность сигнальных каскадов.......................................................65 Субстратные циклы нужны для эффективной регуляции................................................................67 Ионные сигнальные системы имеют осцилляторный характер.......................................................68 Частота и длительность – ключевые параметры осцилляторных систем.......................................71 Гипертония и вазоспазм как результат инактивации фосфатазы субстратного цикла..................73 Обратная связь контролирует метаболические эффекты инсулина................................................76 Направленная миграция клеток требует множественных обратных связей...................................79

Введение
Молекулярная эндокринология – это наука о действии гормонов на клеточном и молекулярном уровне. Этот курс направлен, в основном, на молекулярные механизмы действия гормонов в клетке; в меньшей степени он включает вопросы общей эндокринологии. В нем последовательно разбираются механизмы рецепции клеткой внешних сигналов, виды рецепторов, принципы и основные способы передачи сигнала в клетке, основные сигнальные молекулы клетки, разновидности и способы регуляции активности ферментов – конечных мишеней сигнальных каскадов. Особое внимание уделяется взаимодействию сигнальных систем и способам организации сигнальных сетей клетки как основному механизму, определяющему пространственно-временную динамику клеточных реакций. На отдельных примерах рассматриваются механизмы гормональной регуляции поведенческих реакций клеток и физиологических функций организма.
Гормоны и эндокринная регуляция
Эндокринная регуляция – это, по-существу, химическая координация функций организма, а эндокринология – наука о гормонах. Однако дать ответ на вопрос "что такое гормоны?", в наши дни значительно сложнее, чем всего лишь несколько десятков лет назад. Согласно классическому определению, гормоны – это химические вещества, образующиеся в определенных тканях организма и секретируемые в кровь, которая направляет их к органам-мишеням. Однако это определение было сформулировано тогда, когда подавляющее большинство доступных сведений в области эндокринологии было ограничено организмами позвоночных. По мере развития этой науки становились известными новые гормоны и регуляторные системы, которые выходили за рамки классического определения.
Во-первых, специализированные эндокринные железы существуют только у членистоногих, моллюсков и позвоночных, а химические вещества с гормональным действием обнаружены почти у всех животных, растений и грибов. Даже у позвоночных существуют парагормоны, которые призваны действовать локально. Парагормоны и многие ростовые факторы позвоночных синтезируются разными клетками в участках местного действия.
Во-вторых, перенос гормонов кровью является всего лишь частным случаем. Кровь уникальна для позвоночных, но даже и в этих организмах парагормоны достигают своих мишеней, диффундируя в интерстециальной жидкости. Нейромедиаторы секретируются и действуют весьма локально. Ряд животных использует эктогормоны, которые переносятся по воздуху или водой, воздействуя

индивидуально или на группу особей. Эти гормоны особенно разнообразны у насекомых и включают феромоны (межполовые аттрактанты), гамоны (индукторы полового развития), алломоны и кайромоны (межвидовые аттрактанты). Такие молекулы есть даже у простейших организмов. К примеру, цАМФ является служит вторичным посредником в клетках позвоночных, но является эктогормоном у свободноживущей амебы Dictyostelium, которая использует его дл я коллективных поведенческих реакций (см. ниже).
В-третьих, мишенью гормонов не всегда является отдельный орган. После секреции некоторые парагормоны не только диффундируют и воздействуют на соседние клетки, но и стимулируют клетки, их образующие. Эта положительная обратная связь обычно именуется аутокринным действием и возникает тогда, когда синтезирующая гормон клетка становится его соб ственной мишенью. Кроме того, бактерии производят ряд сигнальных молекул для внутреннего использования. Эти молекулы, называемые алармонами, обычно представляют собой нуклеотиды и образуются в ответ на возникновение определенного стресса, например при голодании или недостатке витаминов.
Таким образом, для гормонов необходимо использовать другое, более широкое определение. Гормонами следует считать непищевые межклеточные передатчики информации химической природы, которые действуют в микромолярном (и менее) диапазоне концентраций. Однако и такое определение не является всеобъемлющим. Оно не включает алармоны, которые действуют исключительно в одной клетке и, до некоторой степени, аутокринные регуляторы. Хотя логично ограничить гормоны химическими веществами, их природа может быть и иной. Так, родопсин-трансдуциновая система регистрирует кванты света в качестве внешних сигналов, а некоторые организмы используют свет для передачи сигналов к поведенческим реакциям. Пищевые молекулы исключаются из числа гормонов на том основании, что активность метаболических цепочек регулируется в клетке на субстратном уровне за счет концентраций м етаболитов или их аллостерического действия. Однако такие аминокислоты как глутамат, аспартат и глицин, а также нуклеотид АТФ выступают рецепторными агонистами или их предшественниками. Некоторые жирорастворимые витамины являются лигандами внутриклеточных рецепторов, что позволяет считать их отчасти гормонами. Введение действующей концентрации в определение гормонов используется чтобы исключить случаи разнообразных низкоаффинных лигандов, но вместе с тем исключает гормоны растений, некоторые из которых действуют в высоких концентрациях, а также матриксные лиганды для рецепторов клеточной и межклеточной адгезии в клетках позвоночных.

Информация передается между клетками разными способами
В классической эндокринной системе гормон производится в одной части организма, но действует в другой его части, попадая в нее с кровотоком (рис. 1, А). В паракринной системе гормон остается в той же ткани, где образуется, и достигает клеток-мишеней путем диффузии (рис. 1, Б). В аутокринном варианте гормон действует на ту же клетку, в которой образовался (рис. 1, В); часто такая регуляция является частью положительной или отрицательной обратной связи.
Юкстакринная регуляция (рис. 1, Г) представляет собой другой вид ограниченной диффузии гормонов. Гормон синтезируется как мембран-связанный предшественник, который после отщепления сигнального пептида остается на мембране и может сохранять биологическую активность. Действие таких гормонов ограничено длиной их якоря. Они могут действовать однонаправленно (например, эпидермальный фактор роста EGF, трансформирующий фактор роста TGFα, фактор некроза опухолей TNFα, колониестимулирующий фактор CSF-1, и фактор стволовых клеток SCF, он же лиганд рецептора c-Kit). В некоторых случаях якорь мембран-связанного гормона может иметь внутриклеточный домен, сопряженный с сигнальными системами и вторичными посредниками. Активация такого гормона ведет к передаче сигнала в обоих направлениях и стимуляции двух клеток. Примером такой двунаправленной сигнализации являются эфриновые лиганды, которые активируют как прямую сигнализацию в соседней клетке, несущей эфриновые рецепторы, так и обратную сигнализацию в клетке, на мембране которой они расположены. Юкстакринная регуляция включает также гормоны, диффузия которых ограничена за счет связывания с белками внеклеточного матрикса. К ним относится большинство факторов роста.
При интракринной регуляции синтез гормона и связывание с рецептором происходят внутри клетки (рис. 1, Д). Примером могут служить ядерные рецепторы различных липидных молекул. Например, X-рецептор гепатоцитов связывает холестерин-подобные стеролы, синтез которых он же и регулирует. Есть три вариации, этого гормонального механизма, при котором эндогенный предшественник синтезируется где-либо, но конвертируется в активную форму на месте действия. Первым примером являются тиреоидные гормоны, которые синтезируются в щитовидной железе преимущественно как тироксин, но преобразуются в трииодтиронин периферическими ферментами. Вторым примером являются половые