Система на комплемента

Система на комплемента

Системата на комплемента е физиологична съставна
част на плазмата, съставена от над 30 серумни
протеина, както и рецепторни.
Открита от Жул Борде (1894г.) а през 1901г.
е въведен и първия тест за оценка на
комплементната активация.
•Наречена “комплемент”- допълващ антибактериалната
способност на антителата.
•Системата на комплемента е термолабилна - при
нагряване на серума над 56 С за 20мин. губи
способността си да лизира натоварени с антитела
еритроцити.
•Включва: 1) активационни протеини, 2)рецептори и
3)регулаторни протеини

•Серумните Активационни Компоненти на
комплемента се синтезират като неактивни
протеази от клетките на черния дроб и
макрофагите.
•Активират се в резултат на ензимна катализа,
като всеки предходен активиран компонент от
редицата активира следващият
(автокаталитичен процес).
•Системата на комплемента е част от вродения
имунитет и подпомага антитяло-зависимия
придобит имунитет.
•Активацията на комплемента се осъществява
по три основни пътя: класически, алтернативен
и лектинов път на активация, различни в
ранните етапи до С5.

Класически път на активация
•Участвуват С1 до С9 компоненти на комплемента
•Пусков механизъм на класическия път е
формирането на комплекса антиген-антитяло –
отнася се към ефекторните механизми на
Специфичния ИО.
•IgМ, и IgG1,2 и 3 могат да активират този път.
•С1 се състои от субединиците C1q, C1r и C1s, които
са в дисоцирано състояние в серума.

C1s се превръща в С-1 естераза
и разгражда последователно
компонентите С2 и С4, като се
формират по два фрагмента:
голям (С2а и С4b) и малък
(С2b и С4а).
Kомплекс С2аС4b се свързвa
към мембраната и се превръща
в С3 конвертаза на класически
път.
Поне два от
глобуларните домени на
C1q трябва да са
свързани с Ig.
Към свързаният C1q
последователно се
присъединяват C1r и
C1s.

С3 конвертаза атакува
неактивният С3
компонент и го разцепва
на два фрагмента - С3b
(голям) и С3а (малък).
С3b фрагмента образува
ковалентна връзка с
алдехидните и
карбоксилни групи по
повърхността на
прицелната клетка.
Формира се С5
конвертазата която
разцепва С5 фрагмента на
С5b и C5a.

Алтернативен път на активация
•Еволюционно най-стар, независим от комплекса антиген-
антитяло път на активация – част от вродения имунитет.
•Участват фактор В, фактор D и пропердин (Р).
•С3 се активира след спонтанна хидролиза на тиоестерната
връзка.
•Ако активния С3 се свърже с полизахариди или
липополизахариди по повърхността на патогена (бактерии,
вируси, гъби и едноклетъчни паразити) се отключва АП.
•Активни С3 фаргменти са “етикети” на чуждата клетка-
мишена

•Към активния С3 се свързва фактор
В и целият комплекс се стабилизира
от пропердина (Р).
•Комплексът С3В е субстрат на фактор
D – единственият активен компонент
в системата.
•Фактор D разцепва фактор В на два
фрагмента: Вb и Ва.
•Формира се алтернативната С3
конвертаза –С3Вв.
•С3 конвертаза на алтернативния път
активира още С3, което води до
допълнително депозиране на С3b
върху бактериалната повърхност.
•Формира се комплекса С3bС3bВb -
С5 конвераза на алтернативния път.
•Следващите процеси са еднакви с
тези при класическия път .

Лектинов път на активация
•Открит най-късно и може да се
разглежда като вариант на
класическия.
•Активира се от манан свързващ
лектин (MBL).
•MBL е колектин наподобяващ
структурата на С1q, и се свързва
с терминални манозни остатъци
от бактериалните повърхностни
гликолипиди.
•Свързването на лектина
активира манан асоциираната
естерази – MASP1 и MASP2.
•MASP2 е аналог на С1s,
активира С4 и С2 и се формира
С3 конвертазата – C2аC4b.
•MASP1 вероятно атакува
директно С3 компонента.

Ефекторен път-образуване на мембрано
атакуващ комплекс (МАК)
•С5b, получен независимо от кой
път на активация, индуцира
образуването на МАК, състоящ
се от компонентите С6-С9.
•С5b се свързва с по една
молекула С6, С7 и С8.
•С7 и С8 експонират хидрофобни
домени и се внедряват в
мембраната.
•Този комплекс индуцира
полимеризиция на много
молекули С9, които формират
пори в бактериалната мембрана.

•С3 протеина има
централна роля в
активацията и
функциите на
комплемента.
•Серумната
концентрация на С3 е от
0.55 до 1.2 mg/ml и е по
висока от тази на
другите компоненти на
системата на
комплемента.
•Субкомпоненти на С3-
Сзв; iСзв; С3d; С3dg
•Гени за С3 - 19хр
•Дефицит по С3

Kомплементни фрагменти се свързват към комплементни
рецептори (CR) експресирани по различни клетки.
Рецептор Лиганд Клетки които го
експресират
Функции
CR1
/CD35/
C3b,
iC3b
еритроцити, неутрофили,
моноцити, еозинофили, Т и
В лимфоцити,
/тромбоцитите при мишки/
Отстраняване на имунните
комплекси от циркулацията
(клирънс).
Подпомага фагоцитите.
CR2
/CD21/
iC3b,
C3dg,
EBV
В клетки, фоликулярни
дендритни клетки, някои Т
клетки /при човека/,
Стимулира хуморалния имунен
отговор
CR3
/CD11b/CD18/
iC3b неутрофили,
мононуклеарни
фагоцити, мастни
клетки, NK клетки
Подпомага фагоцитозата,
Aдхеренцията на неутрофили и
моноцити към ендотелните клетки
Кофактор за разграждане на iC3b до
C3dg
CR4
/CD11c/CD18/
iC3b,
C3dg
същото клетъчно
разпределение като CR3
Функциите подобни на функциите
на CR3
С3а и С5а
рецептори
С3а
С5а
ендотелни клетки,
базофили и фагоцити.
Активират макрофагите за
фагоцитоза
Анафилактичните промени

Роля на CR1 за извеждане на имунни комплекси от
циркулация (клирънс на ИК)

Роля на CR2 за усилване на хуморалния ИО и
повишаване на имунологичната памет

Регулация на комплементната активация
•Кратък “живот” на несвързаните компоненти
•Разнообразни протеинови инхибироти и техните кофактори
•Плазмен гликопротеин, серпин- серин-протеазен инхибитор
•Инактивира C1r и C1s от системата на коплемента и
каликреин от кининовата система, активира фактор XI и
XII от кръвосъсирващата система.
•При дефицит на този инхибитор не се подтиска
спонтаннто активиране на комплемента и на други
протеолитични системи (каликреиновата и
фибринолитичната) на което се дължи развитието на
наследствен или придобит ангиоедем.
•Наследственият ангиоедем се унаследява по автозомен
доминантен път.
С1 естеразен инхибитор

Наследствен или
придобит ангиоедем,
се характеризира с
локални отоци.

Фактор I е плазмена
серинова протеаза,
която разцепва
С3b (или iC3b) на
малки неактивни
фрагменти-C3c;
C3dg и С3f.
Фактор I медиирана
протеолиза се
осъществява чрез
кофактори:
фактор Н или CR1
Кофактор Н се
свързва към C3b и
повишава
афинитета им за
фактор I.
Кофактор Н проявява висока
специфичност към терминална
сиалова киселина.

Инхибиране
на
класическата
конвертаза
p. 219
Инхибиране
на
алтернативна
та конвертаза
до неактивен
iC3в

Функции на системата на комплемента
•Инициация на локален възпалителен процес.
Малките фрагменти С3а, С4а и С5а (анафилатоксини)
опосрествуват локалния възпалителен процес.
•С3а и С5а активират мастоцитите за освобождаване на
хистамин и TNF-, причиняващи:
•контракция на гладките мускули, увеличават
пермеабилитета на капилярите и индуцират експресия
на адхезионни молекули.
•С5а има собствена анафилатоксичта активност (без
хистамин) и въздейства директно на неутрофили и
моноцити като хемотаксичен фактор и активатор на
фагоцитозата чрез CR1 и CR3
•Цитолиза на прицелните клетки
•Увеличава клирънса на имунни комплекси (ИК)
•Медиира фагоцитирането на ИК
•Осъществява връзката между вроден и специфицен ИО
•Участва в регулацията и модулацията на СИО

Дефицита по компонентите на
комплемента е асоцииран с:

Дефицити по компонентите на комплемента:
•Дефицити на C1q, C1r
и C1s, C4, C2 и CR1
водят до системнни
съединително тъканни
заболявания (напр.
лупус еритрематодес -
SLE)
•Дефицити по фактор Н
и I се наблюдава при
хемолитично-
уремичен синдром,
гломерулонефрити.
•Дефицита на CD59 (регулира формирането на МАК) се
асоциира с пароксизмална нощна хемоглобинурия, която
се характеризира с епизодична хемолиза от спонтанната
активация на комплемента
•Дефицити на C3 се асоциира с чести и персистиращи
гнойни бактериални инфекции, гломерумонефрити и др.