Индол и индолни алкалоиди

ХИМИКОТЕХНОЛОГИЧЕН И МЕТАЛУРГИЧЕН УНИВЕРСИТЕТ
– СОФИЯ


Катедра „Органична химия“



Р Е Ф Е Р А Т

на тема

„Индол и индолни алкалоиди“




Изготвил:
Александър Кирилов
Фак. Номер: ПИ0082,
5 група, III – курс

Индол



Индолът е ароматно хетероциклено органично съединение. Притежава бициклична
структура, състояща се от един 6 атомен пръстен кондензиран с 5 атомен азот съдържащ
пиролов пръстен. Индолът е широко разпространен в природата и може да бъде произведен
от различни видове бактерии. Като вътрешномолекулна единица, регулира редица аспекти от
физиологията на бактериите, включително образуването на пори, стабилността на плазмида,
лекарствената устойчивост, формиране на биофилми. Аминокиселината триптофан е
производно на индола и е прекурскор на невростимуланта серотонин.

Основни свойства и приложения
При стайна температура индолът е в твърда форма и може да се получи като продукт при
разпадането на триптофана от различни бактерии. По естествен път се получава и в
човешките изпражнения и има силна фекална миризма. В много ниски концентрации обаче,
има миризма на цветя и е съставна част на много цветни аромати и парфюми. Среща се също
и в каменовъгления катран.
Индолът встъпва в електрофилно заместителни реакции, главно в 3-та позиция.
Заместените индоли са структурни елементи (и за някои съединения е синтетичен прекурсор)
на триптофановите производни на триптамин алкалоиди като серотонина и мелатонина.
Други индолни съединения включват растителния хормон ауксин, триптофол,
противовъзпалителното индометацин, бетаблокера пиндолол, и природният халюциноген
диметилтриптамин. Името индол е производна от думите Индиго и Олеум, от както индолът
е бил изолиран за първи при обработката на индиго с олеум.
Исторически факти за съединението
Индолната химия е започнала да се развива с изследването на индиговото багрило. При
превръщането на индигото до изатин и след това до оксииндол. След това, през 1866г, Адолф
фон Байер редуцирал оксииндола до индол, използвайки цинков прах. През 1869г, той
предложил формулата на индол.

Някои определени производни на индола били важни багрила до края на 19-ти век. През
30-те, интересът към индола се увеличил когато станало известно, че в много от важните
алкалоиди има присъстие на индолно ядро, както и в триптофан и ауксин, и остава актуална
област на научни изследвания и до днес.

Разпространение в природата
Чрез биосинтез от антранилат, който кондензира със серин чрез нуклеофилно
присъединяване (реакция на Майкъл) на индол до PLP-аминоакрилат (серин дехидратаза).

Индолът е основна съставка на каменовъгления катран и 220 -260 градусовата
дестилационна фракция е основния индустриален източник на материала.

Синтетични методи за получаване
Индол и неговите производни могат също така да се синтезират чрез голямо разнообразие от
методи. Главният индустриален метод започва от анилин с етилен гликол в присъствието на
катализатори:

Като цяло, реакциите се провеждат в температурния интервал от 200 до 500 °C. Добивите могат
да достигнат максимум до 60%. Други изходни вещества за получаването на индол са:

формилтолуидин, 2-етиланилин и 2-(2-нитрофенил)етанол, всички от които претърпяват
циклизация. Разработени са и много други методи, които са приложими.

Синтез на Leimgruber-Batcho


Изключително ефективен метод за получаване на индол и заместени индоли.
Първоначално публикуван в патент през 1976, получава се добив в много висок процент и е
начин за получаване на заместени индоли. Изключително известен е във фармацевтичната
индустрия, където много от лекарствата са направени от специфично заместени индоли.

Фишеров синтез на индол:

Едносъдов синтез подпомогнат с микровълново лъчение за получаване на индол от
фенилхидразин и пирогроздена киселина.



Един от най-старите и най-надеждни методи за синтез на заместени индоли, създаден от
Емил Фишер през 1883г. Въпреки че, синтеза на индол сам по себе си е проблемен
използвайки Фишеровия синтез, той често е използван за получаване на заместени индли на
2- и/или 3-позиции. Индолът може да бъде синтезиран, като се използва този метод чрез
взаимодействието на фенилхидразин с приогроздена киселина, последвано от
декарбоксилиране на образувания индол-2-карбоксилна киселина. Било е осъществено в един
съд под действието на микровълново лъчение.

Още възможни синтези:
-Бартоли индолна синтеза
-Бишлер-Мйохлау индолна синтеза
-Фукуяма индолова синтеза
-Гасман индолова синтеза
-Хеметсбергер индолова синтеза
-Ларок индолова синтеза и др.



ХИМИЧНИ СВОЙСТВА НА ИНДОЛ
Основност
За разлика от повечето амини, индолът не проявява основност. Връзките в атомите са
напълно аналогични на тези в пирола. Изискват се много силни киселини ( HCl), за да
протонират индола. Протонираната форма има pKa= (-3,6). Чувствителността на много
индолни съединения в кисела среда е причинена от това протониране.

Електрофилна субситуция
Най-реакционоспособна позиция в индола за електрофилна субституция (SEAr) е C-3, която
е 10
13
пъти по-реактивна от тази на бензена. Например, алкилира се от фосфорилсерин в
биосинтеза на аминокиселината триптофан. Вилсмайер-Хаак формилиране на индол ще
настъпи при стайна температура мигновено на 3та позиция. След като пиролният пръстен е
най-реакционната част от индола, електрофилната субституция на бензеновия пръстен може
да стане само след като N-1, C-2 и C-3 са заместени.


Грамин, полезен синтетичен интермедиат, е получен чрез Маних реакция на индола с
диметиламин и формалдехид. То е изходно вещество за индол оцетна киселина и синтетичен
триптофан.

N-H киселинност и органометални анионни комплекси на
индола

N-H центърът има pKa = 21 в DMSO и заради това са нужни много силни основи като NaH,
бутил литий и безводни условия за пълното депротониране. Получените метални производни
могат да реагират по два начина. По-йонните соли като натриевите и калиевите съединения
реагират с електрофила на N-1, докато по-ковалентните магнезиеви съединения (индол
Гринярови реагенти) и (особено) цинковите комплекси са склонни да реагират с C-3. По същата
логика, полярните апротонни развторители като DMF и DMSO предпочитат да атакуват при
азота, докато неполярните разтворители като толуен благоприятстват C-3 атака.

Въглеродна киселинност и C-2 литиране

След N-H протона, въглеродът на C-2 е следващия най-киселинен протон в индола.
Реакцията на N- защитени индоли с бутил литий или литиев диизопропиламид завършват с
литиране на C-2 позиция. Този силен нуклеофил може по-късно да бъде използван като такъв
с други електрофили.
Бергман и Венемалм развили техника за литиране на 2-ра позиция на незаместен индол

Алан Катрицки също е разработил техника за литиране на 2-ра позиция на незаместен индол.

Окисление на индол

Благодарение на това, че индолът е богат на електрони, той лесно се окислява. Прости
окислители като NBS ще окисли селективно индол 1 до оксииндол (4 и 5).


Циклоприсъединявания на индол
Само C-2 до C-3 π-връзка на индола е способна на циклоприсъединителни реакции.
Вътрешномолекулният вариант е свързан с по-високи добиви в повечето случаи за разлика от
междумолекулното циклоприсъединяване. Например, Pawda et al. са разработили тази Дилс-
Адлер реакция, за да образуват подобрени интермедиати на стрихнина. В този случай, 2-
аминофурана играе ролята на диен, а индолът на диенофил. Индолите претърпяват и
вътрешномолекулно (2+3) и (2+2) циклоприсъединяванe.

Въпреки посредствения добив, междумолекулното циклоприсъединяване на производни на
индола е било добре документирано. Един пример е Пиктет-Спенглер реакция между
производни на триптофана и алдехиди. Тази реакция на производни на идола (триптофана)
води до получаване на смес от диастереомери като продукти. Образуването на многосъставен
продукт намалява добива на желания продукт.
Приложения
Както вече бе описано, индолът е изключително важен за синтеза на редица съединения
от природен и синтетичен характер. Пример за това е натуралното жасминово масло,
използвано в парфюмерийната индустрия, състои се от 2,5% индол. След като 1кг от
натурално жасминово масло изисква преработката на милиони жасминови цветчета и струва
приблизително $10 000, индолът (освен друго) се използва и за направата на синтетично
жасминово масло, което струва около $10 за килограм.



Индолни алкалоиди


Те са клас от алкалоиди съдържащи структурната част на индол, много от тях включват и
изопренна група и се наричат терпен индолови алкалоиди. Съдържащи повече от 4100
различни познати съединения, това е един от най-големите класове на алкалоидите. Много от
тях притежават значителна физиологична активност и някои от тях се използват в медицината.
Аминокиселината триптофан е биохимичният прекурсор на този клас съединения.

Исторически факти
Ефектът ня някои от индолните алкалоиди са известни от векове. Ацтеките използвали
халюциногенни гъби, които съдържат алкалоидите псилоцибин и псилоцин. Цъфтящото цвете
Rauvolfia serpentina още познато като индийнски змийски корен, което съдържа резеприн е
било често използвано в традиционната индийска медицина. И т.н.

Класификация
В зависимост от техния биосинтез, са обосновани 2 типа индолни алкалоиди: изопреноиди
и неизопреноиди. По-късно се включват терпеноидни структурни елементи, синтезирани от
живи организми от диметилалил пирофосфат ( DMAPP) и/или изопентенил пирофосфат
(IPP):
Неизопреноидни:
 Прости производни на индола
 Прости производни на β-Карболин
 Пиролоиндолни алкалоиди
Изопреноиди
 Хемитерпеноиди – ерготалкалоиди
 Монотерпеноиди
Съществува и чиста структурна класификация основана на присъствието на карбазол, β-
Карболин или други звена във въглеродния скелет на алкалоидните молекули.

Неизопреноидни индолни алакалоиди
Броят им е малък сравнен с този на индолните алкалоиди.

Прости производни на индол
Едни от на простите и най-широко разпространени производни са биогенните амини
триптамин и 5-хидрокситриптамин (серотонин). Въпреки че, тяхното причисление към
алкалоидите не е всеобщо прието, и двете са намерени в растения и животни. Също N,N-
диметилтриптамин (DMT), псилоцин и неговият фосфориран псилоцибин също са най-
простите производни на триптамина. Някои прости индолни алкалоиди не съдържат
триптамин, като например грамин и гликолозин (последното е производно на карбазола).
Камалексинът е най-простия алкалоид на индола прои