БРОНХОДИЛАТАТОРИ И КОРТИКОСТЕРОИДИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА

БРОНХОДИЛАТАТОРИ И
КОРТИКОСТЕРОИДИ В
ЛЕЧЕНИЕТО НА
БРОНХООБСТРУКТИВНИТЕ
ЗАБОЛЯВАНИЯ
Доц.Й Радков

>2000
1985
1980
ICS
1972
Salbutamol
1968
Комбинирана
терапия
1995
LTRA
Еволюция на антиастматичната терапия
1990
LABA
Симптоматично
лечение
SABA
Бронхоконстрикция Възпаление Ремоделиране
1975
Увеличена
употреба на
ICS
Контрол върху
възпалението!

ФАРМАКОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ НА
КОРТИКОСТЕРОИДИТЕ
Инхибиране синтеза на цитокинни гени в
лимфоцитите, макрофагите и др. възпалителни
клетки, участващи в алергичното възпаление:
-намаляват миграцията на Ео и адхезията им към
ендотелните клетки
-намаляват експресията на адхезионните
молекули в епителните и ендотелни клетки в ДП
-инхибират генерирането на Ео клетки от костния
мозък
Инхибират генната транскрипция на протеини и
за други рецептори, освен цитокинните

ФАРМАКОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ НА
КОРТИКОСТЕРОИДИТЕ
Стимулират транскрипцията на β2-
адренергичните гени и експресията на тези
рецептори в епителните и гладкомускулни клетки
в ДП. По този начин те стимулират β2-
адренергичния отговор, без да имат пряк ефект
върху контрактилитета на дихателните гладки
мускули
Инхибират медиаторното освобождаване от
макрофагите и еозинофилите и по-слабо на
мастоцитите.
Инхибират синтеза на мукус в ДП

БИОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА НА
КОРТИКОСТЕРОИДИТЕ
Продължителност на
действие
Плазмен
Полуживот
/мин/
Биологичен
Полуживот
/ часове/
С кратко д-е:
Хидрокортизон /Sopolcort/ 90 8-12
С междинно д-е:
Преднизон/Dehidrocortison/
Преднизолон/Prednisolon/
Метилпреднизолон/Urbason/
200
200
200
12-36
12-36
12-36
С продължително д-е:
Бетаметазон/Celeston/
Дексаметазон/ Prednisolon F/
300
300
36-54
36-54

ИНХАЛАТОРНИ КОРТИКОСТЕРОИДИ
Ген. препарат Препарат Инхалаторна
форма/доза
BECLOMETHASONE Aldecin
Becotide
Becloforte
pMDI-50 g
pMDI-50 g
pMDI-250 g
BUDESONIDE Pulmicort
Budiair Jet
TBH–100, 200 g
pMDI–200 g
FLUNISOLIDE Inhacort pMDI-250g
FLUTICASONE
CICLESONID
Flixotide
Alvesko
pMDI–50, 125, 250g
pMDI –160g

ЕКВИВАЛЕНТНИ ДНЕВНИ ДОЗИ НА ИКС
Доза
Медикамент
Ниски
g
Средни
g
Високи
g
Beclomethasone 200-500 >500-1000 >1000-2000
Budesonide 200-400 >400-800 >800-1600
Fluticasone 100-250 >250-500 >500-1000
Momethasone 200-400 >400-800 >800-1200
Flunisolide 500-1000 1000-2000 >2000

ПРИНЦИПИ НА ЛЕЧЕНИЕ С КС
Кратки курсове с постепенна редукция на
дозата в рамките на 5-7 дни
Приемът да се съобразява с денонощния
ритъм на секреция на АКТХ, който е най-
висок сутрин
Прилагане на алтернираща схема при
необходимост от продължително лечение
с ниски дози КС

СТРАНИЧНИ ПРОЯВИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ
СЪС СИСТЕМНИ КС
Остеопороза и спонтанни костни фрактури
Миопатия
Хипертония
Хипергликемия
С-м на Кушинг
Потискащ ефект върху хипофизо -
надбъбречната функция

ПОТЕНЦИАЛНИ СТРАНИЧНИ ПРОЯВИ
ПРИ ЛЕЧЕНИЕ С ВИСОКИ ДОЗИ ИКС
Кожни промени;
Образуване на катаракта;
Възникване на глаукома;
Нарушение на костната плътност;
Надбъбречна супресия;
Дрезгав глас;
Болки в гърлото;
Орална кандидоза.

АНТИЛЕВКОТРИЕНИ

Мембранен фосфолипид
ФосфолипазаA
2
СтимулАрхидонова киселина
Циклооксигеназа 5-LO FLAP
Простагландини
Тромбоксани
LTA
4
LTB
4
LTC
4
Синтаза
LTC
4
PGE
2
PGD
2
PGF
2
PGI
2
LTA
4
Хидролаза
Трoмбоксан
синтаза
LTD
4
LTE
4
C.4
СИНТЕЗА НА ЛЕВКОТРИЕНИ ПРИ КАСКАДАТА НА
АРАХИДОНОВАТА КИСЕЛИНА
Аспирин
НСПВС
-

Cys-LTs са важни провъзпалителни медиатори при
бронхиалната астма
Гладка мускулатураКлетки на възпалението
(мастоцити,
еозинофили)
епител
Сензорни нерви
(C-влакна)
Цистеинил левкотриени
Оток
съд
Увеличена
секреция
на слуз
Потиснат мукусен транспорт
Натрупване
на еозинофили
Увреждане на епитела
Катионни протеини
Контракция и
пролиферация
Adapted from Hay DWP et al. Trends Pharmacol Sci1995;16:304-309.
бронхиален
кръвоносен

МОДУЛИРАНЕ НА БИОЛОГИЧНАТА
АКТИВНОСТ НА ЛЕВКОТРИЕНИТЕ
Доставяне чрез диeтични режими на алтернативна
мастна киселина и получаване по този път на
продукти с по-ниска противовъзпалителна
активност.
Фармакологични инхибитори на специфичните
ензими на синтеза на левкотриените /FLAP, 5-LO/
Модифициране на крайните ефекти в различни
органи със селективни цистеинил-левкотриенови
рецепторни антагонисти /CysLTAs /

ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЕФЕКТИ НА
ЛЕВКОТРИЕНОВИТЕ РЕЦЕПТОРНИ
АНТАГОНИСТИ / LTRAs/
Намаляванена продукцията на цитокини (IL-4, IL-5,
GM-CSF)
Намаляване на еозинофилите в храчка и
периферна кръв
Инхибиране на LTD
4-индуцирана бронхоконстикция
Намаляване на бронхиалната хиперреактивност
към хистамин и студен въздух

АНТИЛЕВКОТРИЕНИ
Инхибитори на 5-липооксигеназата /5-LO/
Zileuton /Zyflo /
ZD2138
Инхибитори наFLAP
MK886
MK0591
BAY1005
Рецепторни антагонисти
Zafirlukast /Accolate/
Montelukast /Singulair/
Pranlukast /Ultair/

Блокират
стероид-
чувствителните
медиатори
Блокира
ефектите
на CysLTs
ИКСMontelukast
ЛЕВКОТРИЕНОВИТЕ АНТАГОНИСТИ И КС ПОВЛИЯВАТ
ВЪЗПАЛЕНИЕТО ПРИ БА ПО ДВА МЕХАНИЗМА / ДВОЕН
ПЪТ НА ВЪЗДЕЙСТВИЕ /
Стероид-
чувствителни
медиатори
CysLTs
КС не инхибират CysLT в дихателните пътища на пациентите с БА

БРОНХОДИЛАТАТОРИ
СИМПАТИКОМИМЕТИЦИ
ХОЛИНОЛИТИЦИ
МЕТИЛКСАНТИНИ

СИМПАТИКОМИМЕТИЦИ
ФАРМАКОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ:
Релаксация на бронхиалната гладка мускулатура,
чрез повлияване нивото на цАМФ
Инхибиране освобождаването на медиатори от
клeтките на възпалението, предимно хистамин
Инхибиране на холинергичната невротрансмисия
Потискане на съдовия пермеабилитет и
намаляване на отока на бронхиалната лигавица
Модулиране на мукусната продукция и
мукоцилиарния транспорт в дихателните пътища

СИМПАТИКОМИМЕТИЦИ
КЛИНИЧНИ ЕФЕКТИ:
Повлияват благоприятно всички
патофизиологични механизми на бронхиалната
обструкция –“идеални “ бронходилататори с
дозо-зависим ефект
Бронхопротективен ефект срещу различни
неспецифични бронхоконстрикторни стимули –
хистамин, метахолин, физическо натоварване,
студен въздух
Повлияват т.н. “ ранен” отговор на алерген-
индуцираната бронхообструкция

СЕЛЕКТИВНИ β2 -АГОНИСТИ
СЕЛЕКТИВНИ β2 –АГОНИСТИ С КРАТКО ДЕЙСТВИЕ
/ препарати на орципреналина, салбутамола, тербуталина,
фенотерола и карбутерола /:
 Бърза начална бронходилатация –сред 1-2 мин.
 Продължителност на бронходилататорния и
бронхопротективен ефект –4-6 часа
СЕЛЕКТИВНИ β2 –АГОНИСТИ С ПРОЛОНГИРАНО ДЕЙСТВИЕ
/ препарати на салметерола, формотерола и индакатерол/:
 Бавна начална бронходилатация –сред 30 мин / за
салметерола/
 Продължителност на бронходилататорния и
бронхопротективен ефект –12-18 / салметерола, формотерола/ и
до 24 часа за индакатерола
 Повлияват “късната” фаза на алерген –индуцираната
бронхообструкция –до 34 час / Противовъзпалителен ефект?/

-2 АГОНИСТИ С КРАТКО ДЕЙСТВИЕ
Ген. препарат Препарат Инхалаторна
форма/доза
FENОTEROL Berotec pMDI-100 g
SALBUTAMOL Salbutamol
Ventolin
Buto-Asma
pMDI-100 g
TERBUTALIN Bricanyl TBH-100 g

-2 АГОНИСТИ С ПРОЛОНГИРАНО
ДЕЙСТВИЕ
Ген. препарат Препарат Инхалаторна
форма/доза
SALMETEROL Serevent pMDI-25g
Discus-50g
FORMOTEROL
INDACATEROL
Oxis
Onbrez
Turbuhaler / ТВН /
–4,5 g
Breezhaler–150 g

КОМБИНИРАНИ ПРЕПАРАТИ
Комбинация Препарат Инхалаторна
форма/доза
Salmeterol/
Fluticasone
SERETIDE Discus
50/100g
50/250g
50/500 g
Budesonide/
Formoterol
SYMBICORT Turbuhaler
160/4,5g
320/9,0g
BDP/Formoterol FOSTER pMDI
100/6,0g

СИМПАТИКОМИМЕТИЦИ
НЕЖЕЛАНИ СТРАНИЧНИ РЕАКЦИИ
Свързани с комбинираните ефекти на директната
стимулация на β1 и β2 рецептори–тремор,
хипокалиемия, кардио-васкуларни ефекти
Парадоксален бронхоспазъм
Развитие на толерантност–загуба на
бронходилататорен и/или бронхопротективен ефект
Нарастване на бронхиалната реактивност