Ейкозаноиди

Ейкозаноиди
Нестероидни противо-
възпалителни лекарства
Аналгетици-антипретици
Серотонинергични лекарства
Доц. д-р Мария Желязкова-Савова
2021

Ейкозаноиди
Ейкозаноидите са липидни ендогенни биологично-
активни вещества, продукти на арахидоновата киселина
(АА), конституент на мембранните фосфолипиди
Ейкозаноидите функционират като локални хормони
(Локалните хормони действат в близост до мястото на
тяхното освобождаване)
Ейкозаноидите са кратко живеещи и се освобождават
при необходимост чрез метаболизъм на AA
AA се метаболизира по два пътя:
Чрез COX(циклооксигеназа)➙Простаноиди
ЧрезLOX(липооксигеназа)➙Левкотриени

Мембранни фосфолипиди
PL-А2
Арахидонова киселина
LOX COX НСПВЛ
Левкотриени Простаноиди
LTB
4 LTC
4, LTD
4, Тромбоксан А
2 Простациклин
LTE
4 (TXA
2) (PGI
2)
Простагландини
(PGE, PGF)
(-)

Простаноиди (1)
Продукти на циклооксигеназа (СОХ) –простагладнини и
тромбоксани
COXсъществува в две форми:
COX-1
Конститутивна, активна в повечето тъкани при физиологични
условия
COX-2
Индуцируемавъв възпалителните клетки от възпалителнистимули
Конститутивнаактивност в бъбреци, съдов ендотел, кости
Prostaglandin I
2(PGI
2 = рrostacycline)–синтезира се в
съдовия ендотел. Основни ефекти:
Вазодилатация
Подтисканена тромбоцитнатаагрегация
ThromboxaneA
2
(TXA
2)–синтезира се в тромбоцитите
Основни ефекти:
Тромбоцитнаагрегация(II фаза на хемостазата)
Вазоконстрикция
Простагландини

Простагландини
PGE
1иPGE
2
Преобладаватпри възпалителни процеси
Вазодилатация–оток, зачервяване
Хипертермия(повишена температура)
Болкa
Физиологични ефекти:
Матка: контракция на бременната маткаи омекване, изглаждане и
дилатацияна маточната шийка
Кръвоносни съдове: вазодилатация
Бъбреци: натриуреза(Е2)
Стомах: ↓ на киселинната секреция и ↑продукция на мукус и
бикарбонати
ГИТ: контракция (Е1) /релаксация (Е2) на чревната гладка мускулатура
Бронхи: контракция (Е1) /релаксация (Е2) на бронхиалната гладка
мускулатура
PGF
2α
Физиологични ефекти:
Контракция на маткаи несъдова гладка мускулатура
Вазоконстрикция
Дренаж на ВОТ → спадане на ВОН

Клинично значение на
простаноидите (1)
Като лекарства се използват стабилни аналози
В акушерството
За прекъсване на бременността(ранен аборт):
Misoprostol(стабилен аналог наPGE
1
) –за орално
приложение, в комбинация сантипрогестиновипрепарати
Dinoprostone(PGE
2)–вагинално (гел, глобули)
За индукция на раждане
Dinoprostone(PGE
2)–вагинално(под формата на гелили
глобулис контролирано освобождаване)
При следродови маточни кръвоизливи:
Carboprosttromethamine(PGF
2α ) –инжекционно, при
липса на ефект от други лекарства
Мъжка полова система:
При еректилнадисфункция: alprostadil(PGE
1)
Чрез интракавернозна инжекцияили уретралнисупозитории

Клинично значение на
простаноидите (2)
Сърдечно-съдови индикации:
Alprostadil(PGE
1)–венозно, за предоперативно
лечение на някои вродени сърдечни малформации
(отворен ductus arteriosus)при бебета
В гастроентерологията
Misoprostol(PGE
1)–орално, за предотвратяване на
язви при болни приемащи НСПВЛ
В офталмологията
Latanoprost, travoprost(PgF
2α)и др.,в колир –при
глаукома

Нестероидни противовъзпалителни
лекарства (НСПВЛ)
Неселективни COX
инхибитори:
Салицилати
Acetyl-salicylic acid (ASA,
Aspirin)
Производни на индолоцетната
и фенилоцетнатакиселини
Indomethacin
Diclofenac
Производни на пропионовата
киселина
Ibuprofen
Ketoprofen
Naproxen
Оксиками
Piroxicam
Селективни COX-2
инхибитори:
Умерено селективни
Nimesulide
Meloxicam
Високоселективни(коксиби)
Celecoxib
Etoricoxib

Общи ФК свойства на НСПВЛ
Повечето от НСПВС саслаби киселини
Имат добра резорбция през стомашно-чревната
лигавица
Храната не влияе на биодостъпносттаим.
Повечето от НСПВС самасово (98%) и лабилно
свързанис плазмените албумини.
Повечето от НСПВС се метаболизиратмасово в черния
дроб, главно от CYP.
За повечето от НСПВС е характерна ренална екскреция;
възможна е и жлъчна екскреция с чревна реабсорбция
(ентерохепатална рециркулация)

ФД на НСПВЛ
Полезни свойства на НСПВЛ –резултат
от инхибицията наCOX-2:
Противовъзпалителенефект
Намалени вазодилатацияи едем
Антипиретиченефект
Понижават болестно повишената температура
чрез пренагласана“термостата”на организма в
хипоталамуса
Аналгетиченефект
Намаляват болката (при възпаление)

Общи и чести НЛР към НСПВЛ
Във връзка с инхибиция на физиологичната COX:
ГИТ
Гадене, повръщане, стомашен дискомфорт и болка до язва
Риск от стомашенкръвоизлив
Най-щадящи –коксибите
ССС
Влошаване на хипертония и СН (задръжка на натрий и вода)
Тромбогеннодействие (коксиби) –инфаркт, инсулт
Бъбреци
Обратима бъбречна недостатъчност
Аналгезийнанефропатияпри продължителна употреба –НСПВЛ
и/илинеопиоиднианалгетици
Бронхоспазъмпри“аспириноваастма”
По друг механизъм:
Чернодробни смущения (nimesulide)
Кожни обриви; костно-мозъчна супресия–рядко
Лекарствени взаимодействия
С антихипертензивни л-ва (антагонизъм, бъбречни увреждания)
С антикоагуланти (риск от кървене)

НСПВЛ и бременност
Около зачеване и в ранна бременност
Риск от аборт
След 20-та гестационна седмица
Бъбречно увреждане с намалена продукция на амниотична
течност (олигохидрамниос)
След 30-та гестационна седмица
Преждевременно затваряне на дуктус артериозус с риск от
развитие на пулмонална хипертензия на новороденото
В края на бременността
Удължаване на бременността
При преждевременно раждане
Токолитичнодействие (Indomethacin, ibuprofen)

Ацетил-салициловакиселина
(ASA)
Неселективен и необратим
СОХ инхибитор
ФК особености:
Прилага се орално и бързо се
резорбира
Метаболизъм в черния дроб
75%
ФД особености:
ASAпотиска агрегацията на
тромбоцитите
В малкидози(100-300 мг)
селективно потиска СОХ1 и
синтезата на TXA2, без да
засяга PgI2
Клинично –за профилактика
наартериална тромбоза
(ОМИ)
Нежелани ефекти:
При терапевтични дози
ГИ оплаквания
Стомашно кървене
При високи
(противовъзпалителни) дози
Световъртеж, повръщане,
шум в ушите (“салицилизъм”)
Респираторна алкалоза
При токсични дози:
Метаболитна ацидоза(по-
честа при деца)
Синдром наРей(енцефалити
чернодоробноувреждане)
при деца с вирусна инфекция
Лекарствени взаимодействия
С ОАКриск от кървене

(АНАЛГЕТИЦИ-АНТИПИРЕТИЦИ)
Неопиоидни аналгетици

Paracetamol
ФК особености
Орално приложение
Метаболизъм в черния дроб чрез
конюгация
Плазмен полуживот2-4 ч.
ФД особености
Добър аналгетики антипиретик
Липса на противовъзпалителен
ефект
Механизъм на действие –
инхибицияна СОХ в ЦНС
Клинично значение
На избор при малки деца и
бременни
При температура
При болки (леки до умерени)
НЛР
Много добре поносим в
терапевтични дози
Бъбреци (хронично)
Аналгезийнанефропатия
Интоксикация –увреждане на
черния дроб
(хепатотоксичност)
При токсични дози (> 8 g)–
насищане на нормалните
пътища на метаболизъм
Токсичен метаболит (CYP),
който се инактивира от
глутатион
При изчерпване на глутатиона
–увреждане на хепатоцита
Рискови фактори
Алкохол
Лекартсва индуктори
Лечение на интоксикацията
Acetylcysteine–увеличава
синтезата на глутатион
(ефективен до10 часа от
отравянето)

Metamizole
Подобен на paracetamol
Аналгетик-антипиретик
Лишен от противовъзпалителна активност
Механизъм на действие –централна инхибицияна СОХ
ФК
Приложение –орално (таблети, разтвор) и парентерално
Про-лекарство: метаболизъм до активни продукти
НЛР
Алергични реакции –сравнително чести (кожни обриви)
Бъбреци –аналгезийна нефропатия (при дългогодишна употреба)
Потискане на хемопоезата: апластична анемия –изключително
рядко, но потенциално фатално усложнение
Индикации
Болки от опорно-двигателната система и вътрешни кухи органи;
следоперативно; първо стъпало прималигнена болка
Висока температура

Клинична употреба на НСПВС
и аналгетици-антипиретици
За противовъзпалителните ефекти на НСПВС (при възпаление
на опорно-двигателния апарат –дископатии, остеоартрит,
миозит, тендинит; при подагра и т.н.)
За потискане на болки(главоболие, дисменорея, зъбобол,
болки в гърба и кръста, травми и др.):
Лекарства на избор за краткосрочно повлияване на болка:
paracetamol, metamizolе, ibuprofen, ASA
Paracetamolможе да се дава на бременни
За хронична и упорита болка –по-мощни и дългодействащи
лекарства, напр.naproxen, piroxicam, nimesulide
За понижаване на температурата
Paracetamolи ibuprofenса предпочитани при малки деца
Aspirinсъщо може да се използва, но не при деца до 3 години с
вирусна инфекция(синдром наРей)

Serotonin =
5-hydroxyl tryptamine(5HT)
Индоламин, описан за първи път в серумкато
вазоконстриктор (повишава тонуса на кръвонасните
съдове)
Локален хормон в периферията
90% синтезиран в ГИ тракт
Тромбоцитите го поемат, но не го синтезират
Невротрансмитър в ЦНС
Синтез –от АК tryptophan
Рецептори –14 видове и подвидове

ЛЕКАРСТВА ДЕЙСТВАЩИ НА
СЕРОТОНИНЕРГИЧНИ РЕЦЕПТОРИ

Роля на серотонин в здраве и болест
Физиологични функции
В периферията: перисталтика, повръщане, хемостаза,
възприемане на болка, възпаление, контрол върху
микроциркулацията
В ЦНС: регулация на настроение, страх, контрол върху болката,
апетита, повръщане
Заболявания свързани със серотонин
Излишък:
Мигрена
Карциноиден синдром
Повръщане при цитостатична и лъчетерапия
Дефицит:
Депресия
Тревожни разстройства
Разстройства в храненето

Лекарства действащи на5-HT
рецептори
Периферно действащи
Агонисти
На5-HT1B/D рецептори(триптани)
На5-HT4 рецептори(прокинетици)
Антагонисти
На5-HT3 рецептори(сетрони)
Централно действащи
Антидепресанти
Противотревожни (анксиолитици)
Модулатори на апетита
Подтискащи(аноректични)
Стимулиращи

Триптани:Sumatriptan,...
ФД:
Агонистина5-HT
1B/1Dрецептори
Ефекти:
Вазоконстрикция на менингеални кръвоносни съдове (1В)
Потискане наневрогенното възпаление (1D)
ФK
Ниска орална бионаличност / инж. приложение
Плазмен полуживот t
1/2
1.5 ч
Индикации
Остър пристъп от мигрена
НЛР:
Съдов спазъм(пр