Лекарствена терапия.

1
ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÀ ÒÅÐÀÏÈß
ÂÀÐÈÀÁÈËÍÎÑÒ ÍÀ ËÅÊÀÐÑÒÂÅ-
ÍÈß ÒÅÐÀÏÅÂÒÈ×ÅÍ ÅÔÅÊÒ
Äèìèòúð Òåðçèèâàíîâ
Ïîíÿòèå çà òåðàïåâòè÷íà âàðèàáèëíîñò
Èíòåíçèòåòúò è ïðîäúëæèòåëíîñòòà íà ëåêàðñòâåíîòî åêñ-
ïîíèðàíå íà áîëíèòå ñà êðèòè÷íè çà îïðåäåëÿíå íà ñúîòíî-
øåíèåòî ïîëçà/ðèñê îò ïðèëîæåíèåòî íà ëåêàðñòâàòà. Îáùà
õàðàêòåðèñòèêà çà âñè÷êè ëåêàðñòâà å åñòåñòâåíàòà âàðèà-
áèëíîñò íà òåðàïåâòè÷íèÿ îòãîâîð íà áîëíèòå ñïðÿìî ñòàí-
äàðòíè äîçîâè ðåæèìè. Èãíîðèðàíåòî é îáèêíîâåíî âîäè
äî ñâðúõäîçèðàíå ïðè åäíè áîëíè èëè äî ñóáäîçèðàíå ïðè
äðóãè. Åäíà îò âîäåùèòå êëèíè÷íè ïðè÷èíè çà èãíîðèðàíå
íà òàçè òåðàïåâòè÷íà âàðèàáèëíîñò ñà ëåêàðñòâàòà ñ øèðîê
òåðàïåâòè÷åí èíäåêñ (ïðîçîðåö), íàïð. ïåíèöèëèíè, êîèòî
ïîçâîëÿâàò àäåêâàòíî ëå÷åíèå íà áîëíè ñúñ ñòàíäàðòíèòå
äîçîâè ñõåìè. Òåðàïåâòè÷íàòà âàðèàáèëíîñò ñå ïðåâðúùà â
êðèòè÷åí êëèíè÷åí ôàêòîð, îáà÷å, ïðè ëåêàðñòâà ñ òåñåí
òåðàïåâòè÷åí èíäåêñ (Digoxin, Warfarin, Theophylline, àìè-
íîãëèêîçèäè), ïðè êîèòî âàðèàáèëíîñòòà å òîëêîâà øèðîêà,
à òåðàïåâòè÷íèÿò ïðîçîðåö òîëêîâà òåñåí, ÷å âúçíèêâàò ñå-
ðèîçíè êëèíè÷íè ïðîáëåìè ñúñ ñòàíäàðòíîòî äîçèðàíå.
Åäèíñòâåíîòî èíòåëèãåíòíî êëèíè÷íî ðåøåíèå å ïðîâåæ-
äàíå íà òåðàïåâòè÷íî ìîíèòîðèðàíå íà áîëíèÿ (ÒÌÁ), êîå-
òî çíà÷è îïòèìàëíî èíäèâèäóàëèçèðàíå íà ôàðìàêîòåðà-
ïèÿòà.
Èçòî÷íèöè íà òåðàïåâòè÷íà âàðèàáèëíîñò
Íÿêîè îò êëèíè÷íî çíà÷èìèòå èçòî÷íèöè, äåôèíèðàùè
âàðèàáèëíîñòòà íà ëåêàðñòâåíèÿ îòãîâîð, ñà: Ëèïñà íà ñúò-
ðóäíè÷åñòâî îò ñòðàíà íà áîëíèòå (patients’ compliance).
Ãåíåòè÷íèÿò òåðåí. Çàáîëÿâàíèÿ. Ôàðìàöåâòè÷íèòå ëåêàð-
ñòâåíè ôîðìè. Íà÷èí íà ïðèëîæåíèå. Âúçðàñò. Ïîë. Êîìáè-
íèðàíà òåðàïèÿ. Õðàíà. Åêîëîãè÷íè çàìúðñèòåëè. Öèðêàä-
íè è ñåçîííè ðèòìè. Ìÿñòî íà æèâååíå.
Âèäîâå òåðàïåâòè÷íà âàðèàáèëíîñò
Êëèíè÷íî âàðèàáèëíîñòòà íà òåðàïåâòè÷íèÿ îòãîâîð
ìîæå äà ñå íàáëþäàâà è îïèñâà íà èíäèâèäóàëíî íèâî, èí-
äèâèäóàëíà âàðèàáèëíîñò, è íà ïîïóëàöèîííî íèâî, ïîïó-
ëàöèîííà âàðèàáèëíîñò. Ïðîáëåìíè, â òåðàïåâòè÷íî îòíî-
øåíèå, ñà ëåêàðñòâàòà ñ âèñîêà èíäèâèäóàëíà âàðèàáèëíîñò,
ò.í. âèñîêî âàðèàáèëíè ëåêàðñòâà (íàïð. àìèîäàðîí, ãëè-
áåíêëàìèä, öèêëîñïîðèí), ÷èéòî ãåíåðè÷íè ïåðîðàëíè ôîð-
ìè, âúïðåêè äîêóìåíòèðàíà áèîåêâèâàëåíòíîñò, ïðè íÿêîè
áîëíè ìîãàò äà ñå îêàæàò òåðàïåâòè÷íî íååêâèâàëåíòíè, ò.å.
íå ñà âçàèìîçàìåíÿåìè è ïðåäïèñâàåìè.
Èíäèâèäóàëíà òåðàïåâòè÷íà âàðèàáèëíîñò. Ïîíÿòèå çà
íåæåëàíè ëåêàðñòâåíè åôåêòè (íëå) (ðåàêöèè, íëð).
Äåôèíèöèÿ íà ñçî çà íåæåëàíèòå ëåêàðñòâåíè åôåêòè:
Âñåêè îòãîâîð ñïðÿìî ëåêàðñòâî, êîéòî å âðåäåí è íå ïî
ïðåäíàçíà÷åíèå, ïðîÿâÿâàù ñå ïðè äîçè, íîðìàëíî èçïîëç-
âàíè ïðè ÷îâåê çà ïðîôèëàêòèêà, äèàãíîçà èëè ëå÷åíèå íà
çàáîëÿâàíåòî, èëè çà ìîäèôèöèðàíå íà ôèçèîëîãè÷íà ôóí-
êöèÿ.
Åïèäåìèîëîãèÿ íà ÍËÐ. Ìåòà-àíàëèç íà 39 ïðîñïåêòèâ-
íè ïðîó÷âàíèÿ îò áîëíèöè â ÑÀÙ ïîäñêàçâàò, ÷å 6.7% îò
õîñïèòàëèçèðàíèòå áîëíè ðàçâèâàò ñåðèîçíè ÍËÅ è 0.32%
ðàçâèâàò ôàòàëíè ðåàêöèè, êîèòî ïðè÷èíÿâàò îêîëî 100 000
ñìúðòíè ñëó÷àè çà ãîäèíà. Òàêà òå ñå íàðåæäàò ìåæäó 4-òà è
6-òà ïðè÷èíà çà ñìúðòíîñò ïðè õîñïèòàëèçèðàíèòå áîëíè â
ÑÀÙ.
Åòèîëîãèÿ íà ÍËÅ
ÍËÅ ñïðÿìî ëåêàðñòâà ñ äúëãîâðåìåííà óïîòðåáà, êîÿòî
ñå å íàëîæèëà â òåðàïåâòè÷íàòà ïðàêòèêà (ò.í. well established
use)
Òîâà ñà ÍËÅ âúçíèêâàùè ïðè óïîòðåáà íà ëåêàðñòâà, ïðåä-
ïèñâàíè ïîâå÷å îò 10 ãîäèíè (ò.í. grand fathers’ drugs), êàêòî
è ïðè èçïîëçâàíå íà ëåêàðñòâà áåç ëåêàðñêî ïðåäïèñàíèå,
ò.í. “over-the-counter” ëåêàðñòâåíè ïðîäóêòè.
Ïðîäúëæèòåëíîòî ïðèñúñòâèå íà ëåêàðñòâîòî íà ôàðìà-
öåâòè÷íèÿ ïàçàð è èçïîëçâàíåòî ìó îò ãîëåìè ïîïóëàöèè îò
èíäèâèäè (çäðàâè è áîëíè) ïîçâîëÿâà èäåíòèôèêàöèÿòà íà
ðåäêè ÍËÐ, ÷èÿòî ÷åñòîòà íà ïîÿâà å ïî-íèñêà îò 1 íà 10000.
×åñòâàõà ñå 100 ãîäèíè îò âúâåæäàíåòî íà Aspirin® â òåðà-
ïåâòè÷íàòà ïðàêòèêà, êîãàòî áåøå óñòàíîâåíî, ÷å ïðèåìà
íà ëåêàðñòâîòî ïðè äåöà ìîæå äà ñå ñâúðæå ñ ïîÿâàòà íà
ñèíäðîìà íà Ðåé.
ÍËÅ ñïðÿìî íîâè, çà ôàðìàöåâòè÷íèÿ ïàçàð, ëåêàðñòâà
Ðåãèñòðàöèÿòà íà íîâî ëåêàðñòâî îò ðåãóëàòîðíèòå îðãà-
íè ñå èçâúðøâà ñëåä ïðèêëþ÷âàíå íà Ôàçà III, êîåòî îçíà÷à-
âà, ÷å îêîëî 2000 äî 3000 èíäèâèäè (çäðàâè è áîëíè) ñà ïðè-
åìàëè òîâà ëåêàðñòâî ïî ðàçëè÷íè ïîâîäè ïî âðåìå íà ïðåä-
ðåãèñòðàöèîííèòå êëèíè÷íè ïðîó÷âàíèÿ ñ íåãî. Ìíîãî îã-
ðàíè÷åí áðîé áîëíè, ó÷àñòâàëè âúâ Ôàçà III, îáèêíîâåíî
ïðèåìàò ëåêàðñòâîòî ïîâå÷å îò 6 äî 12 ìåñåöà. Òîâà îçíà÷à-
âà, ÷å: 1. Ðåäêè íåæåëàíè ëåêàðñòâåíè ðåàêöèè ñ ïî-íèñêà
÷åñòîòà îò 1 íà 1000 íå ìîãàò äà ñå èäåíòèôèöèðàò ïðåäè
ðåãèñòðàöèÿ, òúé êàòî ñà íåîáõîäèìè êëèíè÷íè ïðîó÷âà-
íèÿ âêëþ÷âàùè ïîíå 3000 áîëíè, çà äà ñúùåñòâóâà 95% ñòà-
òèñòè÷åñêà ñèãóðíîñò çà îòêðèâàíå íà ÍËÅ ñ ÷åñòîòà íà ïî-
ÿâà 1 íà 1000 ïðèåìàëè ëåêàðñòâîòî (ò.í. ïðàâèëî íà òðîéêà-
òà, “the Rule of Three”); è 2. ÍËÅ, êîèòî ñå ïîÿâÿâàò ñëåä
ìíîãîãîäèøåí ïðèåì íà åäíî ëåêàðñòâî îò åäèí èíäèâèä
ñúùî ùå îñòàíàò íåîòêðèòè ñëåä ïðèêëþ÷âàíå íà Ôàçà III.
Ïàòîãåíåçà è ïðåäðàçïîëàãàùè ôàêòîðè çà ïîÿâàòà íà ÍËÅ
ÍËÅ ñâúðçàíè ñ äîçàòà (òèï à)
Ñúùåñòâåíà, îò êëèíè÷íà ãëåäíà òî÷êà, å ïðåäâèäèìîñòòà
íà òåçè ÍËÅ è âúçìîæíîñòòà òå äà áúäàò èçáåãíàòè ÷ðåç
èíäèâèäóàëèçèðàíå íà äîçîâèÿ ðåæèì. Òîçè òèï ÍËÅ ñà
íàé-÷åñòèòå, ïðåäñòàâëÿâàò 30 äî 70% îò âñè÷êè íàáëþäàâà-
íè ÍËÐ è ñà èçêëþ÷èòåëíî ÷åñòè ïðè áîëíè ñ ÕÁÍ è ÷åð-
íîäðîáíè óâðåæäàíèÿ.
Íëå äúëæàùè ñå íà ôàðìàöåâòè÷íè ðàçëè÷èÿ. Äúëæàò ñå

ÂÚÒÐÅØÍÀ ÌÅÄÈÖÈÍÀËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÀ ÒÅÐÀÏÈß
2
íà áèîôàðìàöåâòè÷íè ðàçëè÷èÿ, âîäåùè äî ïðîìåíåíà áè-
îíàëè÷íîñò.
ÍËÅ äúëæàùè ñå íà ôàðìàêîêèíåòè÷íè ðàçëè÷èÿ. Íàé-
÷åñòî ñå ïðîÿâÿâàò ïðè ëåêàðñòâà ñ ÷åðíîäðîáåí òèï íà åëè-
ìèíèðàíå (Phenytoin, Lidocaine, Paracetamol) ïðèëîæåíè íà
áîëíè ñ äåêîìïåíñèðàí õðîíè÷åí õåïàòèò èëè öèðîçà; íà
àìèíîãëèêîçèäè íà áîëíè ñ ÕÁÍ; íà Procainamide íà áîëíè
ñúñ çàñòîéíà ñúðäå÷íà äåêîìïåíñàöèÿ.
ÍËÅ äúëæàùè ñå íà ôàðìàêîäèíàìè÷íè ðàçëè÷èÿ. Ïðè
áîëíè ñ ÷åðíîäðîáíè çàáîëÿâàíèÿ ñúùåñòâóâà ïîâèøåí
ðèñê îò ïîÿâà íà íåêîíòðîëèðóåìè êðúâîòå÷åíèÿ ïðè ëå÷å-
íèå ñ îðàëíè àíòèêîàãóëàíòè; íåïðåäñêàçóåìè ëàêòàòíà àöè-
äîçà ïðè ëå÷åíèå ñ áèãâàíèäèíè è õèïîãëèêåìèÿ ïðè ëå÷å-
íèå ñúñ ñóëôàíèëóðåéíè ïðîäóêòè.
ÍËÅ íåñâúðçàíè ñ äîçàòà (òèï á)
Òîçè òèï ÍËÅ ñà íåïðåäâèäèìè, îáèêíîâåíî ïðîòè÷àò ñúñ
ñåðèîçíà êëèíèêà, ïðåäñòàâëÿâàò àáåðàíòíè åôåêòè è èçèñê-
âàò ñïèðàíå íà ëåêàðñòâîòî. Òå ìîãàò äà ñå äúëæàò íà ðåàê-
öèè íà ñâðúõ÷óâñòâèòåëíîñò, íà èìóíîëîãè÷íè ðåàêöèè èëè
íà íàñëåäåíà ÷óâñòâèòåëíîñò êúì ëåêàðñòâîòî (íàïð. äåôè-
öèò íà ãëþêîçî-6-ôîñôàò äåõèäðîãåíàçà). Òåçè ÍËÅ ñà íàé-
òðóäíèòå çà ïðåäñêàçâàíå è îòêðèâàíå è ïðåäñòàâëÿâàò ãëàâ-
íèÿò îáåêò çà èçó÷àâàíå îò ñòðàíà íà ôàðìàêîåïèäåìèîëî-
ãè÷íèòå ïðîó÷âàíèÿ.
Íåæåëàíè ëåêàðñòâåíè åôåêòè äúëæàùè ñå íà ïðîäúëæè-
òåëíà ëåêàðñòâåíà òåðàïèÿ
Òåçè ÍËÅ ñà ñâúðçàíè êàêòî ñ äîçàòà, òàêà è ñ ïðîäúëæè-
òåëíîñòòà íà òåðàïèÿòà è áèõà ìîãëè äà ñå ðàçãëåæäàò êàòî
ôóíêöèÿ è íà äâåòå ïðîìåíëèâè. Îò 30 äî 70% îò áîëíèòå,
ëåêóâàíè ñ Chloroquine, ñëåä 1-2 ìåñåöà íåïðåêúñíàòî ëå÷å-
íèå ðàçâèâàò êåðàòîïàòèÿ è ïèãìåíòíà ðåòèíîïàòèÿ.
ÍËÅ, äúëæàùè ñå íà çàáàâåíè ëåêàðñòâåíè ðåàêöèè
Íàé-÷åñòî ñå íàáëþäàâàò êàòî ïîâèøåí ðèñê îò íåîïëàç-
ìè ïðè ñóáñòèòóèðàùà õîðìîíàëíà è èìóíîñóïðåñèâíà
òåðàïèÿ (åñòðîãåíè, Azathioprine, êîðòèêîñòåðîèäè, Cyclo-
phosphamide) èëè åôåêòè ñâúðçàíè ñúñ ñìóùåíèÿ â ðåïðî-
äóêöèÿòà (óâðåäåíà êîíöåïöèÿ îò öèòîñòàòèöè; óâðåæäàíå
íà åìáðèî- è ôåòîãåíåçàòà îò àíäðîãåíè, öèòîñòàòèöè, òåò-
ðàöèêëèíè, îðàëíè àíòèêîàãóëàíòè).
Ïðåäðàçïîëàãàùè ôàêòîðè çà ðàçâèòèå íà ÍËÅ
Óñëîâíî, òå áèõà ìîãëè äà ñå ðàçäåëÿò íà ñâúðçàíè ñ ëåêàð-
ñòâîòî è ñâúðçàíè ñ áîëíèÿ.
Ñâúðçàíèòå ñ ëåêàðñòâîòî ñà: Òåðàïåâòè÷åí èíäåêñ íà
ëåêàðñòâîòî, äîçîâ ðåæèì, áðîé ëåêàðñòâà ïðèåòè îò áîë-
íèÿò, áðîé ëåêàðè, âçåìàùè òåðàïåâòè÷íè ðåøåíèÿ.
Ñâúðçàíèòå ñ áîëíèÿ ñà: ñúïúòñòâàùî áúáðå÷íî, ÷åðíîä-
ðîáíî, ñúðäå÷íî è åíäîêðèííî çàáîëÿâàíèÿ; âúçðàñò; ãåíå-
òè÷åí òåðåí è ðàñîâè îñîáåíîñòè, ïðîÿâÿâàùè ñå íà íèâî
ôåíîòèïíà åêñïðåñèÿ íà íÿêîè CYP450 ëåêàðñòâà ìåòàáî-
ëèçèðàùè åíçèìè; àíàìíåçà çà ìèíàëè ÍËÅ; ïîë; êîîïåðà-
òèâíîñò íà áîëíèÿ (patient’s compliance); èíäèâèäèóàëíè è
ñîöèàëíè îñîáåíîñòè (äèåòà, ïóøåíå, çëîóïîòðåáà ñ ëåêàð-
ñòâà è àëêîõîë, òîêñîìàíèè, âðåäíè ïðèâè÷êè, åêñïîíèðàíå
ñïðÿìî ôàêòîðè íà îêîëíàòà è ïðîôåñèîíàëíà ñðåäà); öèð-
êàäíè ðèòìè.
Ëåêàðñòâî-èíäóöèðàíè ñèíäðîìè è çàáîëÿâàíèÿ
Ëåêàðñòâî-èíäóöèðàí ñèíäðîì íà îñòðà áúáðå÷íà íå-
äîñòàòú÷íîñò (ÎÁÍ). Àíòèáèîòèöè êàòî àìèíîãëèêîçèäè,
ïîëèìèêñèíè, Vancomycin â çíà÷èòåëíà ñòåïåí ñå èç÷èñòâàò
ïðåç áúáðåöèòå è ìîãàò äà äîâåäàò äî ðàçâèòèå íà ÎÁÍ ÷ðåç
äèðåêòíî óâðåæäàíå íà áúáðåêà. Ïî ïîäîáåí ìåõàíèçúì è
ðàäèîêîíòðàñòíèòå ëåêàðñòâà ìîãàò äà äîâåäàò äî ðàçâèòèå
íà ÎÁÍ. Çà ëåêàðñòâà êàòî Methicillin, Penicillin, Ampicillin,
Ibuprofen, Naproxen ñå ïðåäïîëàãàò èìóííè ìåõàíèçìè íà
óâðåæäàíå íà áúáðåöèòå.
Ëåêàðñòâî-èíäóöèðàí íåôðîòè÷åí ñèíäðîì è ïðîòåèíó-
ðèÿ. Âèñîêà ñòåïåí íà âðúçêà ñ ðàçâèòèåòî íà òîçè ñèíäðîì
ñå ïðåäïîëàãà çà ïåíèöèëàìèí, çëàòî è æèâàê, à âúçìîæíà
êàóçàëíà âðúçêà - çà õèäàíòîèíîâèòå àíòèêîíâóëñàíòè
(Trimethadione) è Captopril.
Ëåêàðñòâî-èíäóöèðàí ñèñòåìåí lupus erythematosus(le)
ñèíäðîì ñ âêëþ÷âàíå íà áúáðåêà. Ñâúðçâà ñå ñ Hydralazine,
Procainamide, Izoniazid. Âúçìîæíà êàóçàëíà âðúçêà ñå ïðåä-
ïîëàãà çà ïåíèöèëàìèí, õèäàíòîèíîâèòå àíòèêîíâóëñàíòè,
òèîóðàöèëè, Ethosuximide.
Ëåêàðñòâî-èíäóöèðàí ñèíäðîì íà õðîíè÷íà áúáðå÷íà
íåäîñòàòú÷íîñò (ÕÁÍ). Êàóçàëíà âðúçêà ìåæäó ðàçâèòèåòî
íà ÕÁÍ è ñèñòåìíàòà çëîóïîòðåáà ñ àíàëãåòèöè çàïî÷âà äà
ñå ïîäîçèðà ïðåç 1950 è ñå ïîòâúðæäàâà ïðåç 1953 îò Spühler
è Zollinger. Ôàðìàêîåïèäåìèîëîãè÷íè ïðîó÷âàíèÿ â Øâåé-
öàðèÿ ñà ïîêàçàëè âèñîêà êàóçàëíîñò ìåæäó çëîóïîòðåáàòà
ñ àöåòàìèíîôåí è àöåòèëñàëèöèëîâà êèñåëèíà è ðàçâèòèå
íà ÕÁÍ. Â Àâñòðàëèÿ è Øâåéöàðèÿ îêîëî 20% îò áîëíèòå,
âëèçàùè â äèàëèçíî-òðàíñïëàíòàöèîííèòå ïðîãðàìè, ñà ñ
ëåêàðñòâî-èíäóöèðàíà íåôðîïàòèÿ. Â Åâðîïà êàòî öÿëî,
îêîëî 3% îò âñè÷êè äèàëèçíî áîëíè è òðàíñïëàíòèðàíè áîë-
íè, ñà çëîóïîòðåáÿâàëè ñ àíàëãåòèöè. Ðèñêîâ ôàêòîð å õðî-
íè÷íèÿò ïðèåì íà ëèòèåâè ñîëè, íèòðîçîóðåéíè ïðîèçâîä-
íè, Amphotericin B, cis-Platin, õåðîèí.
Ëåêàðñòâî-èíäóöèðàíè îñòúð õåïàòèò (îõ) è õðîíè÷åí
àêòèâåí õåïàòèò (ÕÀÕ). Âñÿêî ëåêàðñòâî, ïðåìèíàâàùî ïðåç
÷åðíèÿ äðîá, ïðè îïðåäåëåíè óñëîâèÿ ìîæå äà ïðîâîêèðà
÷åðíîäðîáíè óâðåæäàíèÿ, ïðîòè÷àùè áåç èëè ñ êëèíè÷íà
êàðòèíà.  ÑÀÙ åäèí îò 4 ñëó÷àÿ íà ôóëìèíàíòíà ÷åðíîä-
ðîáíà íåäîñòàòú÷íîñò å áèë ïðè÷èíåí îò ëåêàðñòâî, èçïîëç-
âàíî ñ òåðàïåâòè÷íà öåë. Âúâ âèñîêà ñòåïåí ñ ðàçâèòèå íà
ÎÕ ñå ñâúðçâàò èçîíèàçèä, ìåòèëäîïà, õàëîòàí, àöåòèëñàëè-
öèëîâà êèñåëèíà, ôåíèòîèí, àöåòàìèíîôåí. Ïðîäúëæèòåë-
íèÿò ïðèåì íà ìåòèëäîïà, íèòðîôóðàíòîèí, àöåòàìèíîôåí,
ìåòîòðåêñàò è åòàíîë ñå ñâúðçâà êàóçàëíî ñ ðàçâèòèå íà ÕÀÕ.
Ëåêàðñòâî-èíäóöèðàí ñèíäðîì íà õîëåñòàçà. Ðàçëè÷àâàò
ñå äâà òèïà ëåêàðñòâî-èíäóöèðàíà õîëåñòàçà: õåïàòîêàíàëè-
êóëàðåí (“èäèîñèíêðàòè÷åí”) è êàíàëèêóëàðåí (“ñòåðîè-
äåí”). Õåïàòîêàíàëèêóëàðíàòà õîëåñòàçà å òèïè÷íà çà ôåíî-
òèàçèíèòå (Chlorpromazine, CPZ),